P15 和 P16 基因在新诊断和复发的急性淋巴细胞白血病中的失活

一、初诊和复发的急性淋巴细胞白血病P15、P16基因失活的研究（论文文献综述）

冯静^[1]（2020）在《CDKN2A缺失的儿童急性淋巴白血病的临床特征与预后分析》文中认为目的:探讨伴CDKN2A缺失的儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）的临床生物学特征及预后分析。方法:分析2016年9月至2019年4月在中国医学科学院血液病医院诊治的534例初诊ALL患儿,均符合CCCG-ALL 2015方案入组标准。分析比较CDKN2A缺失组与CDKN2A非缺失组在初诊时临床特征、免疫表型、危险度分层、细胞分子遗传学特征、早期治疗反应、预后之间差异,分析影响CDKN2A缺失组的预后因素。采用SPSS23.0统计软件对结果进行统计学分析。结果:入组的534例初诊儿童ALL中,86例伴有CDKN2A基因缺失（16.1%）。CDKN2A缺失组与非缺失组在WBC计数（29.8 vs 9.6×109/L）、Hb含量（85.5 vs 80.0g/L）、肝脾肿大比例（64.0%vs 43.8%）、T细胞免疫表型（22.1%vs 6.5%）、危险度分层分布[标危比例少（36.0%vs 48.9%）,中危比例高（61.6%vs 49.3%）,高危比例无差别（2.3%vs 1.8%）]、亚二倍体（8.1%vs 2.9%）、假二倍体（7.0%vs 1.1%）、协同 TEL-AML1（12.8%vs 25.2%）、WT1 高表达（31.4%vs 17.6%）均有统计学差异（P<0.05）。CDKN2A缺失组协同BCR-ABL比例高（8.1%vs 4.2%）,但无统计学差异（P=0.201）。评估早期治疗反应,CDKN2A缺失组泼尼松反应不良（PPR）比例显着高于非缺失组（31.4%vs 20.8%,P=0.030）。多因素分析PPR（HR=3.122,95%CI 1.045-9.328）和第 46 天骨髄 MRD≥0.01%（HR=5.179,95%CI 1.779-15.078）是CDKN2A缺失患儿无事件生存的独立危险因素（P<0.05）。中位随访时间为21个月（1-40月）,3年总生存（OS）率95.2±1.1%,3年无事件生存（EFS）率82.0±3.0%,3年无复发生存（RFS）率83.7 ±3.0%。CDKN2A 缺失组 3 年 EFS 率（65.1±8.5%vs 85.8±3.0%）、3 年 RFS 率（67.2±8.0%vs 87.5±3.0%）显着低于非缺失组（P<0.05）。CDKN2A 缺失 B-ALL 患儿 3 年 EFS 率（65.1 ±8.5%vs 85.8±3.0%）、3 年 RFS 率（64.6±9.8%vs 90.5±2.1%）显着低于非缺失B-ALL（P<0.05）。结论:1.CDKN2A缺失ALL患儿初诊WBC、肝脾较大,危险度分层多为中危组。2.CDKN2A缺失患儿T-ALL发病率更高3.CDKN2A缺失ALL患儿亚二倍体、假二倍体、复杂核型异常比例高。4.CDKN2A缺失ALL患儿WT1高表达、BCL-ABL1融合基因占比高、协同TEL-AML1融合基因少见。5.CDKN2A缺失ALL患儿易发生PPR,PPR和第46天骨髓MRD阳性是CDKN2A缺失ALL患儿EFS的独立危险因素。6.预后结论:B-ALL患儿合并CDKN2A缺失者3年EFS率、3年RFS率更低。

高雨乔^[2]（2019）在《急性T淋巴细胞白血病中EZH2介导的细胞增殖和EZH2抑制剂抗白血病机制研究》文中研究表明目的:Zest基因增强子同源物2（enhancer of zeste homolog 2,EZH2）具有组蛋白甲基转移酶活性,可调控染色质构象、沉默相关靶基因转录,在生理和病理过程中有着重要、广泛而多方面的作用。在包括急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）在内的多种血液系统肿瘤及多种实体瘤中,EZH2表达水平增高是疾病发生发展、侵袭性高和预后差的相关因素。EZH2抑制剂已在淋巴瘤等多种恶性肿瘤细胞中被初步证实了其抗肿瘤作用。并且,在ALL患者中还发现存在EZH2基因突变,这可能导致其功能紊乱,在ALL的发生发展中有重要作用。在本研究中,我们将探讨EZH2突变对急性T淋巴细胞白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia,T-ALL）中EZH2表达和细胞增殖等的影响;以及探讨EZH2抑制剂GSK126对T-ALL细胞增殖、细胞凋亡和细胞周期等的功能机制。方法:利用点突变试剂盒构建EZH2K466T病毒质粒载体,在T-ALL细胞CEM中建立慢病毒稳定转染EZH2K466T的突变型细胞、EZH2WT的野生型细胞和空载体的EZH2control对照细胞。采用CCK-8（Cell Counting Kit-8）法检测EZH2K466T、EZH2WT和EZH2controlCEM细胞的OD（optical density,光密度）值,以及EZH2抑制剂GSK126对CEM细胞增殖水平的影响,采用Annexin PE/7-AAD双染法测定GSK126对细胞凋亡的影响,采用PI（propidium iodide,碘化丙啶）单染法测定GSK126对细胞周期的影响。采用荧光定量聚合酶链反应（quantitative polymerase chain reaction,qPCR）和蛋白免疫印迹法（Western Blot,WB）分别检测EZH2K466T,EZH2WT和EZH2controlCEM细胞中EZH2转录水平和蛋白水平表达差异;以及GSK126对肿瘤相关基因[EZH2、PTEN（phosphatase and tensin homolog,磷酸酶-张力蛋白基因）]、细胞凋亡相关基因[Bcl-2（B-cell lymphoma-2,B淋巴细胞瘤-2）、Bcl-xl（Bcl2-like 1,Bcl2样蛋白1）]和细胞周期相关基因[p15（cyclin dependent kinase inhibitor 2B,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2B）、p16（cyclin dependent kinase inhibitor 2A,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A）]转录和蛋白相对表达水平的影响。结果:成功构建稳定转染EZH2K466T的CEM细胞。EZH2K466T、EZH2WT和EZH2controlCEM细胞在各时间点的OD值均随着培养时间延长而增加。各时间点EZH2K466T的OD值均大于EZH2WT,在培养3天后两者OD值差异有统计学意义（P<0.01）;此外,EZH2WT在各时间点的OD值也要高于EZH2control,两者OD值差异在培养3天后有统计学意义（P<0.01）。EZH2K466T的EZH2mRNA和EZH2蛋白相对表达量高于EZH2WT,两者EZH2mRNA相对表达量差异有统计学意义（P<0.001）。EZH2抑制剂GSK126可降低CEM的细胞增殖水平。GSK126处理CEM细胞24小时的IC50（50%inhibitory concentration,50%抑制浓度）值为14.10μM。我们还观察了GSK126抗白血病作用可能存在的分子机制。GSK126可降低CEM细胞EZH2mRNA和蛋白的表达量。同时,GSK126可上调PTENmRNA和蛋白水平,抑制抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl的表达,诱导CEM细胞凋亡;GSK126可上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子p15和p16mRNA和蛋白的表达,将CEM细胞阻滞于G1期（DNA合成前期）。结论:T-ALL细胞CEM在EZH2发生K466T突变后,细胞增殖能力增强,EZH2mRNA和蛋白表达水平上升。这表明EZH2K466T是一个功能获得性突变。EZH2抑制剂GSK126可抑制T-ALL细胞CEM增殖,并通过调节EZH2表达、影响抑癌基因PTEN通路、抑制抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl表达,诱导细胞凋亡,以及通过上调p15和p16引起细胞周期停滞。这些结果表明EZH2抑制剂具有抑制细胞增殖和凋亡作用,提示其可能在控制T-ALL发生和发展中发挥重要作用,有望为T-ALL临床治疗提供新靶标。

安丰富^[3]（2019）在《补肾膏方治疗肾阴虚型慢性再障疗效观察及肾虚髓枯发病机制的研究》文中研究表明目的:观察补肾膏方治疗肾阴虚型慢性再障患者的疗效,并分析判定补肾膏方联合西药治疗肾阴虚型慢性再障能否够在提高疗效的同时减少副作用的发生。并从微观指标角度对“肾虚髓枯”的发病机制进行研究。方法:收集41例肾阴虚型慢性再障患者,随机分为观察组与对照组。观察组给予环孢素软胶囊、司坦唑醇片以及补肾膏方治疗。给予对照组相同剂量的环孢素软胶囊与司坦唑醇片治疗。共治疗6个月后观察疗效,进行结果分析。另收集30例慢性再障骨髓以及13例正常人骨髓,提取单个核细胞,通过PCR方法检测骨髓单个核细胞P15、P16、TPP1、RAP1 的 mRNA 表达。结果:1、两组治疗方案均能改善患者中医证候,然而服用补肾膏方组疗效优于单纯用西药组（p<0.05）。2、两组治疗后WBC、PLT、Hb均较治疗前明显升高（p<0.05）。3、补肾膏方联合西药在提升WBC与Hb方面更具有优势（P<0.05）。4、对照组有效率为50%,观察组有效率为80.95%,两组有效率之间的差异有统计学意义（p<0.05）。3、两组在不良反应方面并无明显差异（P>0.05）。5、慢性再障患者的骨髓单个核细胞中的P15、P16 mRNA表达较正常组表达降低（P<0.05）,TPP1、RAP1 mRNA较正常组表达升高（P<0.05）。结论:两组治疗方法都能够提升肾阴虚型慢性再障患者WBC、Hb与PLT计数。补肾膏方联合西药在升高肾阴虚型慢性再障患者外周血Hb与WBC方面要优于单用西药治疗,但在提升血小板方面两者并无明显差异。补肾膏方联合西药较单用西药组在改善肾阴虚型慢性再障患者中医症候方面更为有效。P15、P16、TPP1、RAP1可能间接参与了慢性再障“肾虚髓枯”的发病机制。

包斌霞^[4]（2019）在《E-cadherin基因在儿童急性白血病中的表达及其临床意义》文中研究表明目的:研究E-cadherin基因在儿童急性白血病（AL）中的表达情况及其与临床指标的相关性,并探讨其可能的调控机制。方法:采用实时荧光定量PCR检测135例初诊AL患儿骨髓单个核细胞中E-cadherin mRNA的表达水平,并分析其表达水平与临床指标的相关性;Western blot检测E-cadherin、β-catenin、Akt、p-Akt信号通路相关蛋白的表达;研究收取22例患有非恶性血液疾病的患儿骨髓作为对照。结果:E-cadherin mRNA的表达在B-ALL、T-ALL、AML均低于对照组（P<0.01）。在B-ALL中,中危组患儿E-cadherin基因表达水平较标危组显着下降（P=0.022）;伴有脾脏浸润的患儿E-cadherin基因表达水平亦显着降低（P=0.001）;而在T-ALL、AML患儿各临床指标分组中,E-cadherin基因表达水平均无显着差异。在B-ALL患儿中,免疫分型为Common-B-ALL的患儿其E-cadherin基因表达水平较其他B-ALL患儿显着高（P<0.01）。而在3种AL的FAB分组间均未见E-cadherin基因表达差异。基于计量资料的相关性分析表明,B-ALL患儿中,随着E-cadherin mRNA表达水平的降低,初诊外周血白细胞（WBC）计数、乳酸脱氢酶（LDH）水平有升高趋势（r=-0.440,r=-0.269）,而初诊外周血血小板（PLT）水平呈下降趋势（r=0.335）;在T-ALL患儿中,E-cadherin mRNA表达水平与LDH、初诊骨髓幼稚细胞比例呈显着负相关（r=-0.557,r=-0.567）;而在AML患儿中,随着E-cadherin mRNA表达水平降低,初诊WBC计数水平和初诊骨髓幼稚细胞比例呈上升趋势（r=-0.368,r=-0.401）。比起对照组,3种AL患儿中E-cadherin表达水平下降（P<0.0001）,而β-catenin、Akt则上升（P<0.01）,p-Akt、p-Akt/Akt表达量在T-ALL中上升（P<0.0001）。结论:E-cadherin基因表达水平的降低或缺失是儿童急性白血病的预后不良相关因素,可能通过激活Wnt/β-catenin和PI3K/Akt信号通路,促进肿瘤的发生,并造成细胞的一系列恶性生物学行为,E-cadherin有望成为判断预后、指导个性化治疗的指标。

徐一卓^[5]（2019）在《儿童急性淋巴细胞白血病融合基因分析》文中研究说明目的本课题通过应用多重巢式RT-PCR（Mutiplex nest Revise transcription,PCR）技术探究儿童急性淋巴性白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia,ALL）初诊时一般情况,及对应白血病融合基因类型及发生频率间的差别,以便临床准确分型、制定合理治疗方案。方法收集2015年12月--2018年11月收集郑州大学第三附属医院、郑州大学第一附属医院的儿童急性淋巴细胞白血病病例,共248例,全部患儿均进行白血病MICM分型检查（即细胞形态检验、流式细胞分析、染色体核型分析及融合基因检测）。回顾性分析患儿一般资料及早期检验数据,并就相关统计结果与国际报道大样本数据进行比较分析。其中融合基因检测应用多重巢式RT-PCR技术检测ALL中常见的15种融合基因。结果（1）所有标本均经过免疫分型检测,男女比:1.38:1,免疫分型在患儿各年龄组性别分布中,差异均无统计学意义（P>0.05）;各年龄段对应pro-B-ALL,per-B-ALL,common-B-ALL及mature B-ALL差异均有统计学意义（P<0.05）。（2）248例患儿中检出98例白血病基因（阳性率39.52%）,检测出BCR/ABL1阳性22例（8.87%）,ETV6/RUNX1阳性26例（10.48%）,E2A/PBX1阳性19例（7.66%）,MLL基因阳性18例（7.25%）,SIL/TAL1阳性8例（3.23%）,各融合基因与免疫分型比例对比,差异具有统计学意义（P<0.05）。（3）白血病融合基因在各个年龄组阳性发生率均有所差异,<1岁组MLL基因阳性发生率（20.00%）最高,1-10岁组ETV6/RUNX1基因阳性发生率（14.29%）最高;>10岁组BCR/ABL1基因阳性率（16.92%）最高。（4）在融合基因阳性改变患儿中,B-ALL220例,T-ALL28例。ETV6/RUNX1基因、BCR/ABL1基因常见于B-ALL,MLL基因常见于pro-B-ALL,SIL/TAL1基因均出现于T-ALL。（5）248例患儿中77例呈现异常核型,其中41例表现为染色体数量异常,其余36例为染色体结构异常。其中检测出与BCR/ABL1、E2A/PBX1、MLL基因相关改变,未检出与ETV6/RUNX1融合基因相关改变。（6）初诊时血常规中WBC、PLT计数在各年龄组分布中差异有统计学意义,其中<1岁组初发WBC较高（P<0.05）,>10岁组初发PLT较低（P<0.05）。初诊时血常规中Hb计数在各年龄组分布中差异无统计学意义（P>0.05）。结论1.急性淋巴细胞白血病患儿融合基因发生率:ETV6/RUNX1（10.48%）、BCR/ABL1阳性（8.87%）、MLL阳性（7.25%）、E2A/PBX1阳性（7.66%）、SIL/TAL1阳性（3.23%）、HOX11阳性（1.21%）。2.本组资料显示不同年龄阶段儿童急性淋巴细胞白血病的常见融合基因类型与文献报道基本相符,但有些融合基因检出阳性率与文献报道不同,可能与地域与种族相关。

胡婉莉,高艾^[6]（2015）在《长链非编码RNA在血液系统肿瘤中作用的研究进展》文中进行了进一步梳理随着分子生物学技术的飞速发展,人们对于长链非编码RNA（Long non-coding RNA,lnc RNA）的研究越来越深入。lnc RNA不仅在生物体正常生物活动中不可或缺,还在许多疾病尤其是肿瘤中扮演重要角色。已有的研究表明多种lnc RNA与血液系统肿瘤密切相关,具有影响抑癌基因p15表达、p53蛋白功能,以及与mi RNA相互作用参与疾病等功能。本文综述了血液系统肿瘤相关的lnc RNA并着重介绍与p15、p53、mi RNA有关的lnc RNA以及它们的相互作用在疾病中发挥的功能,以期能够全面了解血液系统肿瘤相关lnc RNA的作用特点,为血液系统肿瘤的研究、诊断以及治疗提供新的思路。

苏庸春^[7]（2010）在《甲基化酶抑制剂5-氮杂胞苷对HL60细胞作用及相关机制研究》文中提出目的观察甲基化酶抑制剂5-氮杂胞苷对人急性早幼粒白血病细胞株HL60细胞增殖抑制作用及对其细胞凋亡与周期进展的影响,检测HL60细胞周期调节蛋白基因P16、死亡相关蛋白激酶（DAPK）基因及甲基化转移酶修复基因（MGMT）甲基化状态及5-氮杂胞苷对这些基因甲基化的逆转作用;并运用比较蛋白质组学方法分析5-氮杂胞苷作用HL60细胞前后表达差异的蛋白质分子,探讨其作用机制。策略与方法1.观察5-氮杂胞苷对HL60细胞增殖抑制作用及探讨是否通过凋亡促进机制实现:采用常规细胞培养方法,用不同浓度的5-氮杂胞苷作用于HL60细胞,通过MTT实验观察5-氮杂胞苷对HL60细胞的抑制率,计算IC50;采用流式细胞术检测细胞凋亡率及细胞周期分布特点。2. 5-氮杂胞苷逆转基因甲基化研究:采用甲基化特异性PCR法（methylation specific PCR,MSP）检测5-氮杂胞苷作用前后HL60细胞P16基因、DAPK基因及MGMT基因的甲基化状态,探讨HL60细胞系基因甲基化状态及5-氮杂胞苷对甲基化基因的逆转作用,采用RT-PCR技术检测5-氮杂胞苷作用前后HL60细胞P16基因、DAPK基因及MGMT基因的表达情况;从而进一步探讨5-氮杂胞苷的作用机理及证明基因甲基化在白血病发生、发展中的作用。3.比较蛋白质组学方法分析5-氮杂胞苷对HL60的可能作用机制:通过双向电泳技术对5-氮杂胞苷处理前后HL60细胞总蛋白进行分离,用PDquest（8.0）软件对扫描的二维凝胶电泳图像进行分析,筛选出5-氮杂胞苷处理HL60细胞前后差异表达的蛋白质斑点。对候选差异表达蛋白质斑点经胶内胰酶酶解,经基质辅助激光解析电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）分析,得到肽指纹图谱（peptide moss fingerprinting,PMF）,使用Mascot软件在Swissprot数据库中检索鉴定差异表达蛋白质,并对差异蛋白质进行生物信息学分析。结果1.在HL60细胞中加入不同浓度的5-氮杂胞苷,培养24、48、72小时后发现:各浓度5-氮杂胞苷均可以不同程度的抑制细胞生长,且表现为时间、浓度依赖性。同一浓度的5-氮杂胞苷作用于HL60细胞,随着时间的延长,其抑制效应增加;在同一时间点,随着浓度的增加,5-氮杂胞苷的增殖抑制效应逐渐增强。根据抑制率结果计算出作用24、48、72小时的IC50为56.76μmol/L、5.22μmol/L、1.78μmol/L。5-氮杂胞苷使HL60细胞发生凋亡,经相对低剂量浓度药物处理48小时后,随着5-氮杂胞苷浓度的增加,凋亡细胞百分比逐渐增多。经5-氮杂胞苷处理后,G1期细胞逐渐增多,S期细胞减少,G2/M期细胞相对增多,细胞阻滞在G1/S期,且随着药物浓度的增加,这种阻滞趋势更明显。2.在急性早幼粒细胞白血病细胞株HL60细胞中,甲基化特异性PCR（MSP）显示P16基因、DAPK基因及MGMT基因甲基化引物扩增出阳性条带,而非甲基化引物未能扩增出条带,提示P16、DAPK基因及MGMT基因启动子区CpG岛均表现为高甲基化。应用Azacytidine处理后P16及DAPK基因甲基化引物未见扩增产物,而非甲基化引物则扩增出阳性产物,提示P16及DAPK基因启动子区CpG岛在用药后发生了去甲基化。MGMT基因在应用Azacytidine处理后甲基化引物及非甲基化引物均扩增出阳性产物,提示MGMT基因启动子区CpG岛在用药后发生了部分去甲基化。HL60细胞基因启动子区CpG于用药前呈高甲基化状态,其mRNA表达水平低,经5-氮杂胞苷处理后,P16、MGMT、DAPK基因表达水平较用药前均明显上调。3.通过对5-氮杂胞苷处理前后的二维凝胶电泳图像进行对比分析,发现28个蛋白斑点表达有差异,对差异蛋白斑点进行酶切并经MALDI-TOF-MS分析后,鉴定出了11种可能的差异蛋白,嘌呤核苷磷酸化酶、锌指蛋白57、Wnt信号诱导蛋白1及过氧化氢酶升高;4个Ras相关蛋白家族成员、RNA解旋酶、DNA复制准许因子-微小染色体维持蛋白（MCM）、锌指蛋白569经药物处理后表达降低。所鉴定的这些差异蛋白主要涉及基因表达调控及信号转导途径,提示5-氮杂胞苷在基因水平的调控效应及对信号转导的影响。结论1.5-氮杂胞苷对早幼粒白血病细胞株HL60具有增殖抑制作用,其24、48、72小时的IC50分别是56.76μmol/L,5.22μmol/L,1.78μmol/L。2.5-氮杂胞苷对HL60细胞具有促进凋亡作用,使细胞周期阻滞在G1/S期,且具有浓度依赖性。3.HL60细胞P16、DAPK及MGMT基因均具有启动子区高甲基化特点,经5-氮杂胞苷处理后,P16及DAPK基因发生了完全去甲基化,而MGMT基因发生了部分去甲基化效应。4.5-氮杂胞苷不仅作用于HL60甲基化位点,比较蛋白质组学鉴定出11种差异表达蛋白,生物信息学分析发现这些蛋白主要是基因表达调控及信号转导相关蛋白。

郑瑞玑,马旭东^[8]（2010）在《INK4系列抑癌基因纯合子缺失、甲基化与白血病预后的实验研究》文中进行了进一步梳理目的研究INK4系列抑癌基因纯合子缺失、甲基化与白血病预后的关系。方法采用聚合酶链反应（PCR）研究p16基因家族在白血病中纯合子缺失,应用甲基化敏感限制内切酶HpaⅡ结合PCR技术研究白血病患者p16、p15、p18、p19基因甲基化状况,用单因素、多因素Logistic回归分析其基因失活与急性白血病（AL）预后的关系。结果基因表达组治疗有效27例（84.38%）,基因失活组治疗有效11例（28.95%）,基因表达组治疗有效率明显高于基因失活组（P<0.001）。单因素、多因素Logistic回归分析结果显示p16、p15基因失活化疗有效率明显低于基因表达组。结论 p16、p15基因失活可作为AL病程进展、复发、预后的指标之一。

陈存华,杨俊鹏^[9]（2009）在《恶性血液病去甲基化治疗的研究进展》文中进行了进一步梳理DNA甲基化是一种在DNA序列不变情况下的DNA生物修饰方式。一般来说,基因表达水平与DNA甲基化呈负相关,异常CpG岛的甲基化可诱导基因沉默。去甲基化治疗就是用药物清除启动区的甲基,使因高甲基化而关闭的抑癌基因重新表达,达到治疗肿瘤的目的。去甲基化治疗作为一种新的治疗途径可能对防止恶性血液病化疗耐药及复发有一定作用。本文对DNA甲基化的机制、DNA甲基化异常与恶性血液病的关系、DNA去甲基化治疗的机理以及恶性血液病（急性、慢性白血病、淋巴瘤以及骨髓增生异常综合征）去甲基化治疗的研究进展进行了综述。

宁芳,何晓莲,才绍江^[10]（2009）在《影响儿童急性淋巴细胞白血病化疗疗效及预后的分子生物学因素》文中认为

二、初诊和复发的急性淋巴细胞白血病P15、P16基因失活的研究（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、初诊和复发的急性淋巴细胞白血病P15、P16基因失活的研究（论文提纲范文）

（1）CDKN2A缺失的儿童急性淋巴白血病的临床特征与预后分析（论文提纲范文）

（2）急性T淋巴细胞白血病中EZH2介导的细胞增殖和EZH2抑制剂抗白血病机制研究（论文提纲范文）

（3）补肾膏方治疗肾阴虚型慢性再障疗效观察及肾虚髓枯发病机制的研究（论文提纲范文）

（4）E-cadherin基因在儿童急性白血病中的表达及其临床意义（论文提纲范文）

（5）儿童急性淋巴细胞白血病融合基因分析（论文提纲范文）

（7）甲基化酶抑制剂5-氮杂胞苷对HL60细胞作用及相关机制研究（论文提纲范文）

（9）恶性血液病去甲基化治疗的研究进展（论文提纲范文）

四、初诊和复发的急性淋巴细胞白血病P15、P16基因失活的研究（论文参考文献）

• [1]CDKN2A缺失的儿童急性淋巴白血病的临床特征与预后分析[D]. 冯静. 北京协和医学院, 2020(05)
• [2]急性T淋巴细胞白血病中EZH2介导的细胞增殖和EZH2抑制剂抗白血病机制研究[D]. 高雨乔. 东南大学, 2019(01)
• [3]补肾膏方治疗肾阴虚型慢性再障疗效观察及肾虚髓枯发病机制的研究[D]. 安丰富. 山东中医药大学, 2019(06)
• [4]E-cadherin基因在儿童急性白血病中的表达及其临床意义[D]. 包斌霞. 重庆医科大学, 2019(01)
• [5]儿童急性淋巴细胞白血病融合基因分析[D]. 徐一卓. 郑州大学, 2019(07)
• [6]长链非编码RNA在血液系统肿瘤中作用的研究进展[J]. 胡婉莉,高艾. 遗传, 2015(11)
• [7]甲基化酶抑制剂5-氮杂胞苷对HL60细胞作用及相关机制研究[D]. 苏庸春. 重庆医科大学, 2010(04)
• [8]INK4系列抑癌基因纯合子缺失、甲基化与白血病预后的实验研究[J]. 郑瑞玑,马旭东. 白血病·淋巴瘤, 2010(04)
• [9]恶性血液病去甲基化治疗的研究进展[J]. 陈存华,杨俊鹏. 中国实验血液学杂志, 2009(05)
• [10]影响儿童急性淋巴细胞白血病化疗疗效及预后的分子生物学因素[J]. 宁芳,何晓莲,才绍江. 中国小儿血液与肿瘤杂志, 2009(05)

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