一、β-内酰胺酶抑制剂的研究进展（论文文献综述）
宗辉,孙钰芳,陈思敏,安毛毛,慎慧[1]（2022）在《β-内酰胺酶抑制剂复方制剂研究进展》文中进行了进一步梳理近年来,临床上多重耐药革兰阴性菌引起感染的死亡率居高不下。β-内酰胺酶是革兰阴性菌对多种β-内酰胺类抗生素耐药的主要原因。目前,治疗耐药革兰阴性菌感染的抗菌药物研发遭遇瓶颈,21世纪以来未见基于新靶点的小分子药物上市。近年来,新药研发机构逐渐聚焦于开发β-内酰胺酶抑制剂,旨在通过克服β-内酰胺酶介导的耐药性提高现有抗菌药物的临床疗效。头孢他啶-阿维巴坦在临床上的成功应用,使β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂成为最有望解决临床多重耐药革兰阴性菌感染的策略。本文对近年来有关β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的相关研究和临床应用进展进行综述,并对未来β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的研究方向进行了展望。
胡静,罗璨[2]（2022）在《2017—2020年南京地区β-内酰胺类抗菌药物/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的使用现状调查与分析》文中提出目的:了解南京地区β-内酰胺类抗菌药物/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的使用情况,为合理用药提供依据。方法:对2017—2020年南京地区67家医院β-内酰胺类抗菌药物/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的销售金额、用药频度（DDDs）等数据进行统计分析。结果:2017—2020年,南京地区β-内酰胺类抗菌药物/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂中,销售金额最高的药品为头孢哌酮舒巴坦（2∶1）,DDDs排序居前2位的药品为阿莫西林克拉维酸（7∶1）、阿莫西林克拉维酸（4∶1）;含舒巴坦的复方制剂的销售金额及DDDs逐年升高,同时整体占比也较高;阿维巴坦作为新的β-内酰胺酶抑制剂,2017年和2018年未在我国使用,2019年开始头孢他啶阿维巴坦的销售金额占比和DDDs占比均较小,虽然该药价格较高,但其销售金额及DDDs仍显示出明显增长趋势;临床非主流品种如头孢噻肟舒巴坦（2∶1）、头孢曲松舒巴坦（2∶1）和美洛西林舒巴坦（4∶1）等仍占据一定的使用量。结论:南京地区β-内酰胺类抗菌药物/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的临床使用基本能遵循相关指南要求,但是使用过程中应注意抗菌药物使用指征及选择合适配比的复方制剂,应继续加强含β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的临床合理使用监测,促进用药合理及延缓细菌耐药性。
马亦林[3]（2021）在《耐药菌治疗药物的研究进展》文中进行了进一步梳理本文重点阐述了国内外近5年来已上市或正在Ⅱ/Ⅲ期临床试验的抗菌新药概况, 包括新型β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂、恶唑烷酮类、四环素类、氨基糖苷类、糖肽类、喹诺酮类、抗真菌新药、环脂肽类及抗分枝杆菌新药等九类抗耐药菌的新品种, 介绍了27种新药的抗菌活性、耐药主要机制及临床研究等新进展, 为临床应用这些抗菌药物提供了参考。
杨放,肖莹莹,李双双,熊燕,刁璐[4]（2021）在《新型β-内酰胺酶抑制剂的合成及其活性研究》文中研究说明阿维巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂,最近与β-内酰胺酶抗生素头孢他啶联用被批准用于治疗复杂性腹腔感染和复杂性尿路感染。它的成功案例鼓励了许多同系物的发展,其基础是其特殊的二氮杂环辛烷骨架。本文设计合成一系列新型具有二氮杂环辛烷骨架的β-内酰胺酶抑制剂1～6,对β-内酰胺酶抑制剂1～6与头孢他啶抗生素联合使用时产生的抑菌活性进行了研究。研究结果表明,与头孢他啶抗生素联用时对产生TEM-1、AmpC和KPC-2 3种β-内酰胺酶耐药菌表现出抑菌活性,使头孢他啶的抑菌活性增强了2～4倍。
刘文杰,谢栋栋,朱建宁,张新国,冯再平[5]（2021）在《植物源β-内酰胺酶抑制剂研究进展》文中进行了进一步梳理不合理使用抗生素所引发的耐药性危机正严重威胁着我们的健康,除了开发新的抗生素以应对这一危机外,如何使现有抗生素延续应用同样具有非常重要的意义,这其中β-内酰胺酶抑制剂与抗生素的联合用药非常重要。植物资源丰富多样,为新型β-内酰胺酶抑制剂的发现提供了庞大的资源空间。该文概述了β-内酰胺酶抑制剂的筛选方法及近年来植物源β-内酰胺酶抑制剂的研究进展,以期为新型β-内酰胺酶抑制剂的发现提供参考。
潘威,孔启迪,杨玉社,许斌[6]（2021）在《抗革兰阴性菌药物研究进展》文中认为愈演愈烈的抗菌药耐药问题给细菌感染的治疗带来了巨大挑战,尤其是多药耐药革兰阴性菌感染,已面临无药可用的境地。本文主要介绍近5年内上市和目前处于临床阶段的抗革兰阴性菌药物的进展,介绍了各类抗革兰阴性菌药物的结构特点、耐药机制、抗菌优势及目前面临的临床挑战。已有类别的抗菌药不断迭代,新型四环素类近年有多款药物上市,通过多样化的化学修饰克服了原有耐药性,而新型β-内酰胺酶抑制剂的抑酶谱不断扩大,目前已出现能实现抗酶谱全覆盖的抑制剂;新机制的抗菌药物也有了突破,铁载体-β-头孢菌素药物头孢地尔上市,新型细菌拓扑异构酶抑制剂不同位点药物齐头并进,对重点革兰阴性菌也展现出优异活性。本综述可为后续新型抗革兰氏阴性菌药物药物研发进展提供借鉴与参考。
周永林[7]（2021）在《齐墩果酸抑制β-内酰胺酶和细菌性溶血素活性作用及其机制研究》文中研究说明近年来抗菌药物在畜牧养殖过程中的广泛应用与细菌耐药性形成已成恶性循环,同时诱导和加速多种耐药菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的出现和流行,导致抗生素治疗日趋无效。金黄色葡萄球菌是兽医临床上重要的病原菌,可导致乳房炎和肺炎等多种疾病,严重威胁畜禽养殖业的发展。金黄色葡萄球菌可通过分泌β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素产生抗性,舒巴坦等竞争性酶抑制剂对B类金属β-内酰胺酶抑制作用差,而MRSA如USA300携带多种金属β-内酰胺酶,这使得耐药金黄色葡萄球菌感染的防控难度加大。此外,在NDM-1耐药酶未报道之前,碳青霉烯类抗生素一直被用于治疗临床上严重耐药肠杆菌的感染。然而,随着NDMs和KPCs等碳青霉烯酶的出现和广泛传播,导致所有β-内酰胺类抗生素在碳青霉烯酶阳性菌感染后治疗无效。而且临床上已经出现同时携带ndm和mcr基因的大肠杆菌等革兰氏阴性菌。因此,临床上迫切需要研发广谱β-内酰胺酶抑制剂协同抗菌药物以控制携带β-内酰胺酶耐药菌尤其耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染。细菌性溶血素是细菌在致病过程中所分泌的一类重要毒力蛋白,常见的细菌性溶血素包括金黄色葡萄球菌溶血素Hla,李斯特菌溶血素LLO、肺炎链球菌溶血素PLY和猪链球菌溶血素SLY等。细菌性溶血素可裂解组织细胞和协助细菌逃避机体免疫攻击和获取营养,在细菌感染建立过程中发挥着不可或缺的作用。如金黄色葡萄球菌溶血素敲除菌株在细菌性肺炎、乳房炎和肾炎等模型中毒力显着减弱,甚至缺失。因此,以细菌性溶血素为药物靶点进行抑制剂筛选是抑制细菌致病性的一种有效策略。综上,筛选获得一种可同时抑制耐药酶和毒力因子的天然化合物,这将可能极大的提高耐药致病菌感染的治疗效果,同时减少开发药物的成本。本研究最初的目标是通过酶活性抑制试验从天然化合物中筛选出一种可抑制金黄色葡萄球菌携带的β-内酰胺酶活性的抑制剂。经筛选发现,齐墩果酸可显着抑制金黄色葡萄球菌携带的β-内酰胺酶的水解活性,同时对主要碳青霉烯酶如NDM-1、KPC-2和VIM-1也有显着的抑制作用,而对头孢菌素酶Amp C和超广谱β-内酰胺酶的抑制作用不显着。此外,加入不同金属离子进行酶活性抑制试验发现,齐墩果酸仅在锌离子存在的缓冲液中对NDM-1的抑制作用受到影响,在其它金属离子存在的缓冲液中无显着影响,提示齐墩果酸并非特异性金属离子螯合剂。本研究进一步通过棋盘法最小抑菌浓度试验、生长曲线试验、时间-杀菌曲线试验和细菌染色试验等验证了齐墩果酸及其类似物可显着增强β-内酰胺类抗生素对β-内酰胺酶阳性金黄色葡萄球菌和碳青霉烯酶阳性肠杆菌的抗菌作用（FIC≤0.33±0.07）,而舒巴坦仅对金黄色葡萄球菌与β-内酰胺类抗生素具有显着的协同效果,而与美罗培南联合对NDM-1阳性大肠杆菌无显着的协同效果。齐墩果酸在远大于32μg/m L浓度条件下对受试菌株的生长无显着影响。此外,本研究结果显示,齐墩果酸单独使用不会诱导耐甲氧西林金黄色葡萄球菌USA300和NDM-1阳性大肠杆菌ZJ487对β-内酰胺类抗生素产生耐药性,而耐甲氧西林金黄色葡萄球菌USA300在β-内酰胺类抗生素压力下可产生严重的耐药性。为确定齐墩果酸联合β-内酰胺类抗生素的体内协同效果,本研究建立了小鼠耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染肺炎模型,通过小鼠存活率、肺组织菌落定殖、肺组织β-内酰胺酶活性检测、靶器官病理变化和炎症反应等指标评价齐墩果酸与β-内酰胺类抗生素的体内协同效果。与单独青霉素G钠治疗相比,齐墩果酸联合青霉素G钠治疗后金黄色葡萄球菌感染小鼠的存活率提高50.0%,而舒巴坦联合青霉素G钠治疗后的存活率提高37.5%,略差于齐墩果酸联合组。此外,单独齐墩果酸对金黄色葡萄球菌感染小鼠具有一定的治疗效果,这提示齐墩果酸在针对金黄色葡萄球菌感染过程还具有其它药理学作用,我们推测其可能抑制了金黄色葡萄球菌致病相关毒力因子。为验证上述推测,本研究通过溶血试验和细胞保护试验等进行了验证,结果显示齐墩果酸及其类似物在4μg/m L浓度条件下可显着抑制多种不同的细菌性溶血素的溶红细胞活性,齐墩果酸可显着降低MH-S细胞和A549细胞由金黄色葡萄球菌溶血素Hla介导的损伤。这一结果进一步证实了齐墩果酸单独使用可降低耐药金黄色葡萄球菌的致病性从而发挥保护作用。本研究通过酶活性抑制试验、溶血试验、荧光定量PCR试验、蛋白免疫印迹试验、分子动力学模拟、氨基酸定点突变和荧光淬灭等试验确定了齐墩果酸不影响金黄色葡萄球菌携带的β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶以及金黄色葡萄球菌溶血素Hla蛋白的分泌和表达,而是与NDM-1蛋白和Hla蛋白通过范德华力直接结合发挥抑制作用。进一步通过对突变子蛋白进行酶活性抑制试验、溶血试验和突变子菌株最小抑菌浓度检测试验确证了分子动力学模拟结果的可靠性。综上所述,作为β-内酰胺酶和细菌性溶血素双靶标抑制剂,齐墩果酸可显着降低由细菌性溶血素对机体造成的损伤和显着恢复β-内酰胺类抗生素的体内外抗菌活性。为基于抑制细菌致病性和耐药性的双靶标抗耐药致病菌感染新药研发奠定了良好的前期试验基础和提供了先导化合物。
李家琦[8]（2021）在《羟肟酸及缩氨基硫脲对金属β-内酰胺酶的抑制研究》文中研究表明β-内酰胺酶,尤其是金属β-内酰胺酶（MβLs）介导的细菌耐药性,已对全球的公共卫生安全造成严重威胁。MβLs几乎可以水解目前临床上所有的抗生素,但是,至今仍没有对其行之有效的手段。目前对抗此超级耐药的方式,一是研发新的抗菌药物,二是发展MβLs的抑制剂,通过其协同抗生素来灭杀耐药细菌。基于这一思路,本论文开展了以下三部分工作:1.成功设计并合成了19个新的羟肟酸衍生物。生物活性评价表明,这些羟肟酸衍生物对MβLs Imi S,L1,VIM-2和IMP-1具有显着的广谱抑制作用,其活性达微摩尔级,IC50值在0.6-9.4,1.3-27.4,5.4-43.7和5.2-49.7μM范围;羟肟酸与抗生素头孢唑林和美罗培南协同,使其灭菌活性提高了2-32倍;机理表征显示,化合物17可逆地、竞争性地抑制L1,Ki值为2.5μM;动物实验表明,其可协同头孢唑林,显着降低了产L1大肠杆菌在小鼠脾脏、肝脏中的感染;对接研究表明,其通过磺酰胺基团的氧原子与VIM-2和Cph A的Zn（II）紧密结合,但通过羟肟酸基团的氧原子与L1的Zn（II）结合。这些研究表明羟肟酸是开发MβLs抑制剂的有效骨架。2.合成了26个双芳香基取代的缩氨基硫脲。生物活性评价表明,大多数的化合物（1e,2e和3d除外）能有效地抑制NDM-1,IC50值范围在0.038-34.7μM之间,其中1c的IC50达0.038μM。结构活性关系分析表明,双芳香基显着地提高了缩氨基硫脲的抑制活性。MIC值测定表明,缩氨基硫脲增强了美罗培南在产NDM-1的大肠杆菌中2-512倍的抗菌活性,其中1c恢复了美罗培南对含NDM-1的大肠杆菌（CRE）,肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌的16-256、16、2倍的抗菌活性。动物实验表明,1c显着降低了临床细菌EC08在小鼠脾脏、肝脏中的感染。这些研究表明,缩氨基硫脲是开发NDM-1抑制剂的有效骨架。3.合成了双吡啶基取代的缩氨基硫脲DpC。生物活性评价表明,DpC是MβLs的广谱性抑制剂,对NDM-1,VIM-2,IMP-1,Imi S,L1的IC50值在0.021-1.08μM的范围。机理研究表明,它可逆地、竞争性地抑制NDM-1,Ki值为10.2 n M。MIC值测定表明,DpC对临床细菌肺炎克雷伯菌,CRE,VRE,CRPA和MRSA等表现出广谱抗菌作用,MIC值在16至32μg/m L之间,并且增强了美罗培南对EC-MβLs,EC01-EC24和肺炎克雷伯菌的2-16、2-8和8倍的抗菌能力。此外,动物实验表明,DpC显着降低了临床耐药细菌肺炎克雷伯菌在小鼠脾脏、肝脏中的感染。在这项工作中,DpC被确定为开发MβLs广谱抑制剂的有效骨架。
汪泽坤[9]（2021）在《负载氨苄西林的多功能纳米硒双通路协同克服细菌耐药性》文中提出随着抗生素的普遍滥用,细菌对抗生素的耐药性增加,抗生素耐药性引起的细菌感染性疾病仍然是临床上的一大挑战。迫切需要设计高效、低副作用的新型抗菌药物来克服细菌抗生素耐药性。药物外排泵的激活和β-内酰胺酶的产生是大肠杆菌对氨苄青霉素具有耐药性的主要机制。目前,抑制β-内酰胺酶活性协同耗竭ROS而抑制外排泵的表达是克服耐药的重要的手段,这种联合治疗引起人们的广泛关注。因此,针对目前基于纳米载体的复合体系协同克服细菌耐药性中存在的一些问题,本文以甘露糖改性的壳聚糖（M-Cs）修饰的硒纳米颗粒（Se NPs）为载体,设计并负载了抗生素药物与β-内酰胺酶抑制剂为一体的纳米载药体系,并将其用于抑制β-内酰胺酶活性与协同耗竭ROS而抑制外排泵的激活的联合治疗。本论文具体研究内容主要包括以下四个部分:1.采用层层组装的方法合成多功能纳米硒,通过透射电镜、扫描电镜、元素分析,紫外分光光谱、傅里叶红外光谱、粒径和Zeta电位分析对该多功能纳米硒-Se/Ap@M-Cs@Pba NPs（SAMCP NPs）的结构、形貌、组成和粒径大小等进行表征,结果表明SAMCP NPs被成功合成,平均粒径为50±7.5 nm,且具有良好的稳定性。2.最小抑菌浓度（MIC）、菌落形成单位（CFU）、药敏片、单细胞拉曼光谱法和死活细胞染色等体外抗菌实验结果表明,SAMCP NPs浓度在30μg/mL时,可显着抑制耐药大肠杆菌(E.coli（R）)繁殖,并观察到SAMCP NPs可以破坏E.coli（R）的细胞膜和细菌完整性。3.伤口愈合实验和菌血症模型等体内抗菌实验表明,5 mg/kg的SAMCP NPs通过抑制E.coli（R）感染诱导的炎症反应和细胞凋亡,促进小鼠伤口加速愈合。SAMCP NPs通过体内抑制细菌增殖,显着减少菌血症小鼠器官损伤和降低死亡率。重要的是,SAMCP NPs在体内表现出低毒性和低副作用,并可以通过肝肾被快速代谢。4.通过流式细胞仪定量检测SAMCP NPs处理后E.coli（R）的ROS水平,并通过RT-PCR检测细菌外排泵表达相关的marA,acrA,acrB和tolC相对cDNA水平。通过头孢硝噻吩显色反应检测β-内酰胺酶的活性。结果显示,30μg/mL的SAMCP NPs可以有效的抑制β-内酰胺酶活性和通过耗竭ROS而抑制外排泵的表达,通过协同增强氨苄青霉素对耐药大肠杆菌的抗菌活性。我们的研究结果验证了我们的合理设计,即用多功能纳米硒共同递送氨苄青霉素和β-内酰胺酶抑制剂以克服细菌耐药性,可能是实现抗菌协同作用的高效方法。
吴玲玲[10]（2021）在《耐碳青霉烯类肠杆菌耐药基因分析及木犀草苷抗blaNDM-1多耐药菌的机制研究》文中研究说明目的:广泛使用的抗菌药物,日益严重的环境污染及互作的微生物等压力因素,加速了多重耐药（Multi-drug resistant,MDR）菌的出现,尤以耐碳青霉烯类肠杆菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,CRE）最为危险。解鸟氨酸克雷伯菌（Raoultella ornithinolytica）B1645-1是首次报道分离于鄂西北地区携带有新德里金属β-内酰胺酶-1（New delhi metallo-β-lactamase-1,NDM-1）基因的CRE菌株,它的出现对本地区临床构成严重的威胁,所以对其耐药机制及感染控制的研究很有必要。本研究从临床标本中分离携带bla NDM-1的CRE菌株,并以其为主要对象筛选具抗耐药菌活性的中药植物成分,探讨其逆转菌株药物敏感性的可能机制,为临床控制其感染提供理论依据和实际应用选择。方法:1.收集湖北医药学院附属东风医院2015-2019年间住院患者的血液、尿液、痰液等标本,常规琼脂培养法分离发酵类肠杆菌如大肠埃希菌（Escherichia coli）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、产酸克雷伯菌（Klebsiella oxytoca）、解鸟氨酸克雷伯菌（R.ornithinolytica）、沙雷氏菌（Serratia）及阴沟肠杆菌（Enterbacter cloacae）等;利用DL-96Ⅱ全自动鉴定系统初步鉴定菌株并检测其耐药性,16S r DNA进一步明确菌株的属、种,最终筛选出CRE细菌。利用聚合酶链式反应（Polymerase chain reaction,PCR）法检测CRE细菌携带常见β-内酰胺酶类基因。2.以携带bla NDM-1基因的CRE菌株为目的菌,研究木犀草苷逆转其耐药性的能力。梯度稀释法检测木犀草苷抑制CRE菌株的MIC;棋盘稀释法检测木犀草苷与亚胺培南联合抑菌实验;光学、电子显微镜（Scanning electronmicroscope,SEM）检测木犀草苷干预后的细菌形态学变化;实时荧光定量PCR（Quantitative Real-time PCR,q RT-PCR）检测对CRE菌株耐药基因bla NDM-1、bla TEM-1和bla CTX-M-9表达的影响;回补DNA模板或DNA Taq聚合酶至木犀草苷DNA反应体系中检测16S r DNA、bla NDM-1、bla TEM-1和bla CTX-M-9基因的逆转情况;分子对接模拟木犀草苷与DNA聚合酶Ⅲ相互配位作用。3.木犀草苷抗BALB/c小鼠CRE细菌感染效果。1.0×1010 cfu/m L的R.ornithinolytica B1645-1灌胃感染BALB/c小鼠,设正常对照组、感染组、3 mg/kg/d木犀草苷组、6 mg/kg/d木犀草苷组。分别在小鼠感染第2天、第3天、第6天检测小鼠主要生理、生化指标包括体重、肠道组织病理改变、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白细胞介素-12（Interleukin-12,IL-12）、血清碱性磷酸酶（Serum alkaline phosphatese,AKP）及5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）等改变。结果:1.本研究共分离鉴定出26株CRE细菌,且它们携带碳青霉烯酶基因的比例为76.92%。2.中药活性成分抗菌实验显示,木犀草苷能够显着抑制R.ornithinolytica B1645-1等CRE菌株生长且木犀草苷干预后细菌出现明显的菌体断裂、长链状等改变。q RT-PCR显示,木犀草苷可以抑制部分CRE菌株bla NDM-1、bla TEM-1、bla CTX-M-9的表达。聚合酶回补实验显示,回补DNA Taq聚合酶可以恢复木犀草苷的抑制情况。分子模拟对接显示,木犀草苷能够与DNA聚合酶Ⅲ稳定的配位。3.木犀草苷抗BALB/c小鼠CRE细菌感染结果:1)小鼠血清TNF-α浓度从第二天开始较其他组显着升高。感染第六天6 mg/kg/d木犀草苷组小鼠血清IL-12浓度升高最显着,与5-HT浓度改变相似。感染第六天小鼠血清AKP浓度3 mg/kg/d木犀草苷组（59.60±2.57 ng/L）、6 mg/kg/d木犀草苷组（78.78±0.68 ng/L）浓度相较于正常对照组（50.91±0.22 ng/L）和感染组（49.36±4.64 ng/L）均显着升高。2)小鼠肠道HE结果显示,感染第二天实验组均出现炎性改变;感染第三天,6 mg/kg/d木犀草苷组黏膜层及肌层炎性细胞浸润及细菌集团较第二天明显改善;感染第六天,3 mg/kg/d木犀草苷组仅黏膜层及肌层有少量炎细胞浸润;6 mg/kg/d木犀草苷组肠道炎症几乎完全恢复。结论:1.细菌耐受碳青霉烯类抗生素与其携带的碳青霉烯酶基因（bla KPC、bla GES、bla NDM-1、bla IMP及bla OXA等）有关;2.木犀草苷可能通过破坏细菌细胞壁及细菌DNA聚合酶显着抑制bla NDM-1阳性CRE细菌的生长（MIC值32μg/m L）,抑制bla NDM-1、bla TEM-1及bla CTX-M-9等耐药基因表达;3.木犀草苷可以明显改善R.ornithinolytica B1645-1感染BALB/c小鼠的肠道病理炎症,这为临床开发新型β-内酰胺酶的抑制剂提供依据。
二、β-内酰胺酶抑制剂的研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、β-内酰胺酶抑制剂的研究进展（论文提纲范文）
（1）β-内酰胺酶抑制剂复方制剂研究进展（论文提纲范文）
| 1 β-内酰胺酶及其分型 |
| 2 β-内酰胺酶抑制剂的发展 |
| 2.1 SBL抑制剂 |
| 2.2 MBL抑制剂 |
| 3 β-内酰胺酶抑制剂复方制剂 |
| 3.1 抑制SBL的复方制剂 |
| 3.1.1 ceftolozane-他唑巴坦 |
| 3.1.2 头孢吡肟-enmetazobactam(AAI101) |
| 3.1.3 头孢他啶-阿维巴坦 |
| 3.1.4 亚胺培南-西司他丁(cilastatin)-雷利巴坦(relebactam) |
| 3.2 抑制MBL的复方制剂 |
| 3.2.1 美罗培南-ANT431 |
| 3.2.2 美罗培南-卡托普利(captopril) |
| 3.2.3 亚胺培南-吡啶二甲酸(dipicolinic acid, DPA)衍生物 |
| 3.2.4 曲霉明素A(aspergillomar-asmine A,AMA)-美罗培南 |
| 3.3 抑制SBL和MBL的复方制剂 |
| 3.3.1 氨曲南(aztreonam)-阿维巴坦 |
| 3.3.2 头孢吡肟-奇特巴坦(zidebactam) |
| 3.3.3 美罗培南-溴巴坦(nacubactam) |
| 3.3.4 舒巴坦(durlobactam)-ETX2514 |
| 3.3.5 头孢泊肟(cefpodoxime)-ETX1713 |
| 3.3.6 美罗培南-法硼巴坦 |
| 3.3.7 头孢吡肟-VNXR5133(taniborbactam) |
| 4 总结与展望 |
（2）2017—2020年南京地区β-内酰胺类抗菌药物/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的使用现状调查与分析（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 资料来源 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 销售金额及其变化趋势 |
| 2.2 DDDs及其变化趋势、DDC和B/A |
| 2.3 DDC和B/A |
| 3 讨论 |
（4）新型β-内酰胺酶抑制剂的合成及其活性研究（论文提纲范文）
| 2 实验部分 |
| 2.1 主要的试剂和仪器 |
| 2.2 合成路线 |
| 2.3 体外抗菌试验方法 |
| 2.3.1 母液配制 |
| 2.3.2 加样 |
| 2.3.3 培养 |
| 2.3.4 结果判断 |
| 2.4 质量控制 |
| 3 结果与讨论 |
| 4 结论 |
（6）抗革兰阴性菌药物研究进展（论文提纲范文）
| 2 已知作用机制的新药物 |
| 2.1 新型氨基糖苷类 |
| 2.2 新型β-内酰胺酶抑制剂(BLIs) |
| 2.3 新型四环素类 |
| 2.4 多黏菌素类 |
| 3 新类别抗菌药物 |
| 3.1 拟肽类 |
| 3.1.1 Brilacidin |
| 3.1.2 外膜蛋白抑制剂 |
| 3.1.3 G0775(31) |
| 3.1.4 Odilorhabdins |
| 3.2 铁载体-β-内酰胺类抗菌药 |
| 3.3 新型拓扑异构酶抑制剂(NBTI) |
| 3.4 LpxC抑制剂大环内酯类抗菌药 |
| 3.5 烯酰基酰基载体蛋白还原酶(FabI) |
| 4 总结与展望 |
（7）齐墩果酸抑制β-内酰胺酶和细菌性溶血素活性作用及其机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一篇 文献综述 |
| 第1章 革兰氏阴性菌耐药性研究进展 |
| 1.1 肠杆菌科细菌耐药性研究现状 |
| 1.2 铜绿假单胞菌耐药性研究现状 |
| 1.3 不动杆菌耐药性研究现状 |
| 第2章 金黄色葡萄球菌耐药性研究进展 |
| 2.1 金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性研究 |
| 2.2 金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药性研究 |
| 2.3 金黄色葡萄球菌对氨基糖苷类抗生素耐药性研究 |
| 2.4 金黄色葡萄球菌对四环素类抗生素耐药性研究 |
| 2.5 金黄色葡萄球菌对磷霉素耐药性研究 |
| 2.6 金黄色葡萄球菌对氯霉素耐药性研究 |
| 2.7 金黄色葡萄球菌对氟喹诺酮类抗生素耐药性研究 |
| 2.8 金黄色葡萄球菌对磺胺类抗生素耐药性研究 |
| 2.9 金黄色葡萄球菌对其它抗生素耐药性研究 |
| 第3章 细菌性溶血素研究进展 |
| 3.1 金黄色葡萄球菌溶血素在其致病过程中的作用研究 |
| 3.2 单增李斯特菌溶血素(LLO) |
| 3.3 肺炎球菌溶血素(PLY) |
| 3.4 猪链球菌溶血素(SLY) |
| 3.5 产气荚膜梭菌溶血素(PFO) |
| 3.6 大肠杆菌溶血素 |
| 第4章 主要五环三萜类化合物的药理学作用研究进展 |
| 4.1 齐墩果酸 |
| 4.2 熊果酸 |
| 4.3 山楂酸 |
| 4.4 科罗索酸 |
| 4.5 其它五环三萜化合物 |
| 第5章 新型抗耐药菌感染药物研究进展 |
| 5.1 现有抗生素的改造和联合使用研究 |
| 5.2 新型抗菌药物的研究 |
| 5.3 天然化合物在抗耐药菌感染中的替代策略研究 |
| 第二篇 研究内容 |
| 第1章 广谱β-内酰胺酶抑制剂的筛选 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 小结 |
| 第2章 齐墩果酸与β-内酰胺类抗生素的体外协同作用研究 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 第3章 齐墩果酸与β-内酰胺类抗生素的体内协同作用研究 |
| 3.1 材料 |
| 3.2 方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 第4章 齐墩果酸抑制细菌性溶血素活性作用的发现 |
| 4.1 材料 |
| 4.2 方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 第5章 齐墩果酸抑制Β-内酰胺酶和细菌性溶血素活性作用机制的确证 |
| 5.1 材料 |
| 5.2 方法 |
| 5.3 结果 |
| 5.4 讨论 |
| 5.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 本硕博连读期间发表学术论文 |
| 导师简介 |
| 作者简介 |
| 致谢 |
（8）羟肟酸及缩氨基硫脲对金属β-内酰胺酶的抑制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 抗生素 |
| 1.1.1 抗生素的发现与发展 |
| 1.1.2 抗生素的分类及杀菌机理 |
| 1.1.3 细菌耐药 |
| 1.2 β-内酰胺类抗生素 |
| 1.2.1 β-内酰胺类抗生素的分类 |
| 1.2.2 细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制 |
| 1.3 β-内酰胺酶 |
| 1.4 金属β-内酰胺酶 |
| 1.4.1 金属β-内酰胺酶的结构和分类 |
| 1.4.2 金属β-内酰胺酶的水解机理 |
| 1.5 金属β-内酰胺酶抑制剂 |
| 1.6 选题意义及研究内容 |
| 1.7 参考文献 |
| 第二章 羟肟酸的合成及对金属β-内酰胺酶的抑制研究 |
| 2.1 研究背景 |
| 2.2 羟肟酸的合成与表征 |
| 2.2.1 仪器与试剂 |
| 2.2.2 羟肟酸的合成与表征 |
| 2.3 羟肟酸对金属β-内酰胺酶及其耐药菌的抑制评价 |
| 2.3.1 仪器与试剂 |
| 2.3.2 溶液配制 |
| 2.3.3 羟肟酸对金属β-内酰胺酶的抑制活性评价 |
| 2.3.4 羟肟酸协同抗生素的体外抗菌研究 |
| 2.3.5 羟肟酸协同抗生素的体内抗菌研究 |
| 2.3.6 Docking研究 |
| 2.3.7 羟肟酸的细胞毒性评价 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 羟肟酸的合成与表征 |
| 2.4.2 羟肟酸对金属β-内酰胺酶的抑制活性评价 |
| 2.4.3 羟肟酸协同抗生素的体外抗菌研究 |
| 2.4.4 羟肟酸协同抗生素的体内抗菌研究 |
| 2.4.5 羟肟酸的细胞毒性研究 |
| 2.4.6 Docking研究 |
| 2.5 本章小结 |
| 2.6 参考文献 |
| 第三章 缩氨基硫脲的合成及对金属β-内酰胺酶的抑制研究 |
| 3.1 研究背景 |
| 3.2 缩氨基硫脲的合成与表征 |
| 3.2.1 缩氨基硫脲的合成路线 |
| 3.2.2 仪器与试剂 |
| 3.2.3 缩氨基硫脲的合成与表征 |
| 3.3 缩氨基硫脲对金属β-内酰胺酶及其耐药菌的抑制评价 |
| 3.3.1 仪器与试剂 |
| 3.3.2 缩氨基硫脲对金属β-内酰胺酶的抑制活性评价 |
| 3.3.3 缩氨基硫脲对金属β-内酰胺酶的抑制模式表征 |
| 3.3.4 缩氨基硫脲协同抗生素的体外抗菌研究 |
| 3.3.5 缩氨基硫脲协同抗生素的体内抗菌研究 |
| 3.3.8 缩氨基硫脲的细胞毒性评价 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 缩氨基硫脲的合成 |
| 3.4.2 缩氨基硫脲对金属β-内酰胺酶的抑制活性评价 |
| 3.4.3 缩氨基硫脲对金属β-内酰胺酶的抑制模式表征 |
| 3.4.4 缩氨基硫脲协同抗生素的体外抑菌研究 |
| 3.4.5 缩氨基硫脲协同抗生素的体内抑菌研究 |
| 3.4.6 缩氨基硫脲对细胞毒性评价 |
| 3.5 本章小结 |
| 3.6 参考文献 |
| 第四章 双吡啶取代的缩氨基硫脲对金属β-内酰胺酶的抑制研究 |
| 4.1 研究背景 |
| 4.2 双吡啶取代的缩氨基硫脲对金属β-内酰胺酶的合成与表征 |
| 4.1.1 DpC的合成路线 |
| 4.1.2 仪器及试剂 |
| 4.1.3 DpC的合成与表征 |
| 4.3 DpC对金属β-内酰胺酶及其耐药菌的抑制研究 |
| 4.3.1 仪器及试剂 |
| 4.3.2 DpC对金属β-内酰胺酶的抑制活性评价 |
| 4.3.3 DpC对金属β-内酰胺酶的抑制模式表征 |
| 4.3.4 DpC协同抗生素的体外抗菌研究 |
| 4.3.5 DpC协同抗生素的体内抗菌研究 |
| 4.3.6 Docking研究 |
| 4.3.7 DpC细胞毒性评价 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 DpC的合成 |
| 4.4.2 DpC对金属β-内酰胺酶的抑制活性研究 |
| 4.4.3 DpC对金属β-内酰胺酶的抑制模式表征 |
| 4.4.4 DpC协同美罗培南的体外抗菌活性研究 |
| 4.4.5 DpC协同抗生素的体内抗菌活性研究 |
| 4.4.6 Docking研究 |
| 4.4.7 DpC的细胞毒性评价 |
| 4.5 本章小结 |
| 4.6 参考文献 |
| 全文总结 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间取得的科研成果 |
（9）负载氨苄西林的多功能纳米硒双通路协同克服细菌耐药性（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩写词表 |
| 文献综述 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 实验材料和试剂 |
| 2.1.1 实验主要试剂 |
| 2.1.2 实验材料 |
| 2.1.3 实验仪器 |
| 2.2 材料合成与表征 |
| 2.2.1 甘露糖修饰壳聚糖(M-Cs)的合成 |
| 2.2.2 Se/Ap@M-Cs纳米球的制备 |
| 2.2.3 Se/Ap@M-Cs@Pba纳米球(SAMCP NPs)的制备 |
| 2.2.4 SAMCP NPs的表征实验 |
| 2.2.5 包封率与载药量测定 |
| 2.2.6 氨苄青霉素的体外释放 |
| 2.3 SAMCP NPs体外抗菌活性研究 |
| 2.3.1 细菌的活化与培养 |
| 2.3.2 体外抑菌实验 |
| 2.3.3 活/死细胞的测定 |
| 2.3.4 细菌抗生素敏感性测试 |
| 2.3.5 细菌细胞膜通透性检验 |
| 2.3.6 细菌形态观察 |
| 2.3.7 细菌超薄切片观察 |
| 2.4 SAMCP NPs体外抗菌机理研究 |
| 2.4.1 β-内酰胺酶活性的测定 |
| 2.4.2 细菌ROS的检测 |
| 2.4.3 实时荧光定量PCR |
| 2.5 SAMCP NPs体内抗菌活性研究 |
| 2.5.1 动物模型 |
| 2.5.2 SAMCP NPs体内抗感染活性研究 |
| 2.5.3 小鼠菌血症模型建立与治疗 |
| 2.6 SAMCP NPs的毒性分析 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 材料表征 |
| 3.1.1 复合材料的结构和形貌 |
| 3.1.2 SAMCP理化性质表征 |
| 3.2 SAMCP NPs体外抗菌活性 |
| 3.2.1 MIC,CFU和抑菌圈实验 |
| 3.2.2 SAMCP NPs抗菌的剂量依赖性和时间依赖性 |
| 3.2.3 Live/Dead细菌荧光成像 |
| 3.2.4 单细胞拉曼细菌抗生素敏感性测试 |
| 3.3 SAMCP NPs破坏细菌完整性 |
| 3.3.1 PI/DISC3-5 荧光检测 |
| 3.3.2 β-半乳糖苷酶检测 |
| 3.3.3 SEM观察细菌表面结构 |
| 3.3.4 细菌的切片观察 |
| 3.4 SAMCP NPs抑菌机理 |
| 3.4.1 SAMCP NPs抑制β -内酰胺酶活性 |
| 3.4.2 SAMCP NPs抑制药物外排泵开放 |
| 3.5 SAMCP NPs体内抗感染 |
| 3.5.1 SAMCP NPs促进伤口愈合 |
| 3.5.2 SAMCP NPs治疗菌血症 |
| 3.6 SAMCP NPs的安全评估 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介 |
（10）耐碳青霉烯类肠杆菌耐药基因分析及木犀草苷抗blaNDM-1多耐药菌的机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 主要英文缩略词表 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| 1.材料 |
| 1.1 实验菌株 |
| 1.2 实验动物 |
| 1.3 实验仪器 |
| 1.4 主要试剂及配制方法 |
| 2.方法 |
| 2.1 菌株药物敏感性分析 |
| 2.2 菌株鉴定及β-内酰胺酶基因检测 |
| 2.3 木犀草苷致细菌生长影响 |
| 2.4 木犀草苷致小鼠感染研究 |
| 2.5 统计学方法 |
| 三、实验结果 |
| 1.耐碳青霉烯类肠杆菌分离及β-内酰胺酶类基因检测 |
| 1.1 菌株药物敏感性 |
| 1.2 菌株16S r DNA鉴定及β-lactamase基因检测 |
| 2.木犀草苷对携带blaNDM-1多耐药菌体外生长影响 |
| 2.1 生长曲线 |
| 2.2 联合抑菌实验 |
| 2.3 活菌数目改变 |
| 2.4 细菌形态学改变 |
| 2.5 耐药基因表达量影响 |
| 2.6 回补实验影响 |
| 2.7 木犀草苷与DNA polymeraseⅢ结合方式 |
| 3.木犀草苷抗携带blaNDM-1多耐药菌致小鼠感染研究 |
| 3.1 小鼠一般生理状态 |
| 3.2 小鼠血清学指标 |
| 3.3 小鼠肠道HE病理改变 |
| 四、讨论 |
| 1.CRE细菌分离及药物敏感性 |
| 2.木犀草苷对细菌体外生长影响 |
| 3.木犀草苷对小鼠感染控制 |
| 五、结论 |
| 六、参考文献 |
| 文献综述 耐碳青霉烯类肠杆菌研究进展及其潜在治疗策略 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
四、β-内酰胺酶抑制剂的研究进展（论文参考文献）
- [1]β-内酰胺酶抑制剂复方制剂研究进展[J]. 宗辉,孙钰芳,陈思敏,安毛毛,慎慧. 中国新药杂志, 2022
- [2]2017—2020年南京地区β-内酰胺类抗菌药物/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的使用现状调查与分析[J]. 胡静,罗璨. 中国医院用药评价与分析, 2022(02)
- [3]耐药菌治疗药物的研究进展[J]. 马亦林. 中华临床感染病杂志, 2021(04)
- [4]新型β-内酰胺酶抑制剂的合成及其活性研究[J]. 杨放,肖莹莹,李双双,熊燕,刁璐. 中国抗生素杂志, 2021(07)
- [5]植物源β-内酰胺酶抑制剂研究进展[J]. 刘文杰,谢栋栋,朱建宁,张新国,冯再平. 军事医学, 2021(06)
- [6]抗革兰阴性菌药物研究进展[J]. 潘威,孔启迪,杨玉社,许斌. 中国医药工业杂志, 2021(06)
- [7]齐墩果酸抑制β-内酰胺酶和细菌性溶血素活性作用及其机制研究[D]. 周永林. 吉林大学, 2021(01)
- [8]羟肟酸及缩氨基硫脲对金属β-内酰胺酶的抑制研究[D]. 李家琦. 西北大学, 2021(12)
- [9]负载氨苄西林的多功能纳米硒双通路协同克服细菌耐药性[D]. 汪泽坤. 安徽农业大学, 2021(02)
- [10]耐碳青霉烯类肠杆菌耐药基因分析及木犀草苷抗blaNDM-1多耐药菌的机制研究[D]. 吴玲玲. 湖北医药学院, 2021(01)