β-淀粉样肽的研究进展

一、β-淀粉样肽研究进展（论文文献综述）

彭小波^[1]（2020）在《血浆β-淀粉样肽40和42与糖调节受损和2型糖尿病的关联性及其机制研究》文中研究表明2 型糖尿病（type 2 diabetes,T2D）和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是两种常见的年龄相关疾病。伴随着全球人口老龄化的加剧,它们的发病率和患病率都在不断攀升。目前,全球T2D患者人数高达4.63亿,同时痴呆人数超过5000万（AD患者占50-60%）。大量流行病学证据表明,T2D和AD之间存在双向关联。T2D患者的AD发病风险是非T2D人群的1.53倍。同时,AD患者也较认知正常人群呈现出更为严重的葡萄糖和胰岛素代谢受损。尽管已经发现T2D和AD之间存在许多共同的病理特征,包括胰岛素抵抗、蛋白错误折叠、炎症、氧化应激以及血管功能障碍,但是T2D和AD之间关联的分子机制仍不清楚。因此,积极探索T2D和AD的关联机制,可能为两者的共同防治提供新思路。β-淀粉样肽（β-amyloid,Aβ）是AD的特征性标志物之一,其主要存在形式是Aβ40和Aβ42。在AD患者脑中,Aβ大量生成并且聚集形成老年斑,因而脑脊液Aβ水平检测和脑组织Aβ沉积造影被作为重要的AD诊断方法。值得注意的是,超过40%的脑内的Aβ会通过多种途径转运至外周。同时,考虑到腰椎穿刺的创伤性以及Aβ沉积造影的昂贵花费,血浆Aβ作为可能的AD标志物而备受关注。一项基于队列研究的meta分析结果表明,AD患者的血浆Aβ40和Aβ42水平较认知正常人群显着升高。此外,动物实验表明血浆Aβ升高能够引起外周胰岛素抵抗。进一步研究发现,针对血浆Aβ的主动或被动免疫能够改善实验动物的胰岛素抵抗状态。截至目前,几项横断面研究比较了 T2D和非T2D人群血浆Aβ40和Aβ42水平的差异,但未得出一致结论,而且尚未见相关的前瞻性研究。外周胰岛素抵抗是T2D的主要发病机制之一。早期研究表明,Aβ能够通过多种机制诱导神经细胞的胰岛素抵抗的发生。同时,体外研究发现Aβ25-35能直接减弱胰岛素对肝细胞糖异生的抑制作用,而Aβ40和Aβ42是否具有相同作用尚不清楚。除了抑制糖异生,促进细胞对葡萄糖的摄取利用也是胰岛素调控血糖的重要途径,其中骨骼肌细胞是主要靶细胞之一。然而,尚无研究探讨Aβ40和Aβ42对骨骼肌细胞的胰岛素敏感性的影响。因此,本研究拟开展大样本量的病例对照研究,探讨血浆Aβ40和Aβ42水平与糖调节受损（impaired glucose regulation,IGR）和T2D患病风险的关联性;采用前瞻性巢式病例对照设计,进一步探究血浆Aβ40和Aβ42水平与IGR和T2D发病风险的关联性;通过体外研究,探讨Aβ40和Aβ42对人肝癌细胞株HepG2和小鼠成肌细胞系C2C12的胰岛素敏感性的影响,为流行病学研究提供机制依据。本研究的主要内容分为以下三个部分:第一部分血浆β-淀粉样肽40和42水平与糖调节受损和2型糖尿病患病风险的关联性目的:探究血浆Aβ40和Aβ42水平与IGR和T2D患病风险的关联性。方法:采用病例对照设计,以2012年至2015年期间在武汉市同济医院进行糖尿病筛查的人群为研究对象,纳入571例新诊断的IGR患者、1063例新诊断的T2D患者和1063例按照年龄（±3岁）、性别以及载脂蛋白E ε4等位基因（apolipoprotein E ε4,APOE ε4）携带状况进行匹配的对照。血浆Aβ40和Aβ42水平采用电化学发光免疫分析法（electrochemiluminescence immunoassay,ECLIA）同时测定。采用多因素条件logistic回归模型分析血浆Aβ40和Aβ42水平与IGR和T2D患病风险的关联性。校正因素包括年龄、性别、体质指数（body mass index,BMI）、APOEε4携带状况、吸烟状况、饮酒状况、运动状况、家族糖尿病史和高血压患病史。结果:IGR组、T2D组和对照组的血浆Aβ40水平分别为134.09（118.70-153.61）ng/L、134.45（117.99-154.58）ng/L 和 126.99（114.36-144.85）ng/L;血浆 Aβ42水平分别为 13.25（10.78-16.59）ng/L、13.25（11.04-16.14）ng/L 和 12.21（10.00-14.94）ng/L。与对照组相比,IGR组和T2D组的血浆Aβ40和Aβ42水平都显着较高（P<0.001）。血浆Aβ40水平的最高四分位组（Q4）与最低四分位组（Q1）相比,IGR和T2D的多因素校正风险比值比（odds ratio,OR）和95%置信区间（confidence interval,CI）分别为 2.06（1.38-3.06）和 1.96（1.45-2.65）。血浆 Aβ40水平每增加30 ng/L,IGR和T2D患病风险分别升高19%（4%-37%）和28%（14%-43%）。血浆Aβ42水平的Q4组与Q1组相比,IGR和T2D的多因素校正OR（95%CI）分别为 1.80（1.25-2.60）和 2.01（1.50-2.69）。血浆 Aβ42 水平每增加 5 ng/L,IGR和T2D患病风险分别升高39%（19%-62%）和37%（21%-55%）。在几乎全部亚组中,血浆Aβ40和Aβ42与IGR&T2D仍存在显着正关联。血浆Aβ40与IGR&T2D的关联在不运动的人群（P-交互=0.008）中更强。血浆Aβ42与IGR&T2D的关联在小于等于50岁的人群（P-交互<0.001）、男性（P-交互=0.016）或不运动的人群（P-交互=0.004）中更强。与血浆Aβ40和Aβ42水平都处于最低三分位的人群相比,血浆Aβ40和Aβ42水平都处于最高三分位的人群的IGR和T2D患病风险分别为3.38倍和2.96倍。结论:本研究表明,血浆Aβ40和Aβ42水平与IGR和T2D患病风险存在显着正关联。然而,血浆Aβ40和Aβ42与T2D的关联性仍需在前瞻性研究中进一步验证。第二部分血浆β-淀粉样肽40和42水平与糖调节受损和2型糖尿病发病风险的前瞻性关联目的:探究血浆Aβ40和Aβ42水平与IGR和T2D发病风险的前瞻性关联。方法:基于同济-鄂州队列开展巢式病例对照研究,纳入100例新发IGR患者、121例新发T2D患者和442例依据年龄（±3岁）、性别进行匹配的对照。基线血浆Aβ40和Aβ42水平采用ECLIA同时测定。采用多因素条件logistic回归模型分析血浆Aβ40和Aβ42水平与IGR和T2D发病风险的关联性。校正因素包括年龄、性别、BMI、吸烟状况、饮酒状况、运动状况、家族糖尿病史和高血压患病史。结果:IGR组、T2D组和对照组的血浆Aβ40水平分别为143.98（123.73-175.24）ng/L、142.91（122.18-177.23）ng/L 和 128.82（112.33-152.32）ng/L;血浆 Aβ42水平分别为 13.96（11.03-17.50）ng/L、13.92（11.29-17.86）ng/L 和 12.21（10.31-15.10）ng/L。与对照组相比,IGR组和T2D组的血浆Aβ40和Aβ42水平都显着较高（P<0.001）。校正多个混杂因素后,与血浆Aβ40水平的Q1组相比,血浆Aβ40水平Q4 组的 IGR 和 T2D 的 OR（95%CI）分别为 3.33（1.56-7.13）和 3.79（1.81-7.94）。血浆Aβ40水平每增加30 ng/L,IGR和T2D的发病风险分别升高54%（23%-92%）和47%（15%-88%）。与血浆Aβ42水平的Q1组相比,血浆Aβ42水平Q4组的IGR和 T2D 的 OR（95%CI）分别为 2.85（1.27-6.39）和 2.88（1.44-5.75）。血浆 Aβ42水平每增加5 ng/L,IGR和T2D的发病风险分别升高64%（20%-124%）和53%（19%-96%）。除了按年龄和吸烟状况分层的亚组外,所有亚组中血浆Aβ40和Aβ42与IGR&T2D仍存在显着正关联。结论:本研究表明,血浆Aβ40和Aβ42水平与IGR和T2D发病风险存在显着正关联。然而,血浆Aβ40和Aβ42增加T2D发病风险的机制仍需进一步研究探讨。第三部分β-淀粉样肽40和42对HepG2细胞和C2C12细胞的胰岛素敏感性的影响目的:探究Aβ40和Aβ42对HepG2细胞和C2C12细胞胰岛素敏感性的影响。方法:HepG2细胞和C2C12细胞复苏后接种于培养皿中,每日观察细胞状态及密度,当细胞铺满80%时进行传代。按实验所需将细胞接种于96孔或12孔板中,HepG2细胞完全贴壁即可用于实验,而C2C12细胞分化形成肌管才可用于实验。采用CCK-8试剂盒检测细胞活性,确定Aβ处理时间为48 h,确定实验分组如下:（1）空白对照组:等量培养液;（2）胰岛素组（insulin）:100 nM insulin;（3）Aβ40 低剂量组（Aβ40-L）:2 μMAβ40+100 nM insulin;（4）Aβ40 中剂量组（Aβ40-M）:10 μM Aβ40+100 nM insulin;（5）Aβ40 高剂量组（Aβ40-H）:20 μM Aβ40+100 nM insulin;（6）Aβ40-1 组（Aβ40 反氨基酸序列对照物）:20 μM Aβ40-1+100 nM insulin;（7）Aβ42 低剂量组（Aβ42-L）:2μM Aβ42+100 nM insulin;（8）Aβ42 中剂量组（Aβ42-M）:10 μM Aβ42+100 nM insulin;（9）Aβ42 高剂量组（Aβ42-H）:20μMAβ42+100 nM insulin;（10）Aβ42-1 组（Aβ42 反氨基酸序列对照物）:20 μM Aβ42-1+100 nM insulin。将12孔板按以上分组进行Aβ处理,采用葡萄糖合成实验评估Aβ对HepG2细胞胰岛素敏感性的影响;采用葡萄糖摄取实验评估Aβ对C2C12细胞胰岛素敏感性的影响。结果:（1）与空白对照组相比,胰岛素组HepG2细胞的葡萄糖合成降低了 27%（P<0.05）。Aβ40和Aβ42能够剂量依赖性地减弱胰岛素的作用,Aβ40高剂量组的葡萄糖合成与空白对照组无显着差异。与胰岛素组（73%±6%）相比,Aβ40中剂量组（84%±1%）和Aβ40高剂量组（95%±11%）的葡萄糖合成显着升高（P<0.05）。同样,Aβ42中剂量组（84%±1%）和Aβ42高剂量组（88%±4%）的葡萄糖合成也显着高于胰岛素组（P<0.05）。与之相反,Aβ40-1和Aβ42-1组的葡萄糖合成与胰岛素组相比无显着差异。（2）与空白对照组相比,胰岛素组C2C12细胞的葡萄糖摄取增加了 153%（P<0.05）。Aβ40和Aβ42能够剂量依赖性地减弱胰岛素的作用,但与空白对照组相比,Aβ40高剂量组和Aβ42高剂量组的葡萄糖摄取仍分别增加了100%和60%（P<0.05）。与胰岛素组（253%±25%）相比,Aβ40高剂量组（202%±15%）的葡萄糖摄取显着降低（P<0.05）,同时Aβ42中剂量组（199%±9%）和Aβ42高剂量组（160%±6%）的葡萄糖摄取也显着降低（P<0.05）。然而,Aβ40-1和Aβ42-1组的葡萄糖摄取与胰岛素组相比无显着差异。结论:Aβ40和Aβ42能够降低HepG2细胞和C2C12细胞的胰岛素敏感性,且随着浓度增加,其作用强度增强。Aβ40-1和Aβ42-1对HepG2细胞和C2C12细胞的胰岛素敏感性无显着作用,提示氨基酸序列可能是Aβ40和Aβ42诱导外周胰岛素抵抗的重要基础。然而,Aβ40和Aβ42诱导肝细胞和骨骼肌细胞的胰岛素抵抗的具体分子机制需要进一步研究探讨。

王煜,吴刚,吕海侠,王菲迪^[2]（2019）在《光生物调节保护老年患者术后认知功能的研究进展》文中提出老年人手术后出现认知功能障碍的高发生率一直被麻醉学界关注。光的生物调节作用被证实是有效的,近年来有学者将其用于脑保护。文章对术后认知功能障碍（post operative cognitive dysfunction, POCD）的发病机制、光生物调节机制及光生物调节用于保护老年人术后认知功能的可能性进行综述。为预防与保护老年人术后认知功能提供一种新的思路。

单尚然^[3]（2019）在《β片层阻断肽H102对AMPK-mTOR自噬相关通路的影响》文中指出目的:观察H102对APP/PS1双转基因AD小鼠AMPK-mTOR自噬相关通路中相关蛋白表达及学习记忆能力的影响,探讨H102是否可以通过AMPK-mTOR自噬相关通路清除Aβ。方法:1.将30只六月龄的APP/PS1 AD小鼠随机分为两组,每组15只,将同背景同月龄15只C57BL/6J正常雄性小鼠设为对照组。均在SPF级动物中心饲养和给药,H102给药干预组的小鼠每天同一时间段经鼻腔给予H102溶液5μl（5.8mg/kg）,对照组和AD组小鼠每日给予同剂量的的辅料溶液。持续不间断的给药30天后进行水迷宫和新物体识别实验,测试三组小鼠的学习记忆能力。2.行为学实验结束后,25%的乌拉坦（4 ml/Kg）腹腔注射麻醉,磷酸盐缓冲液心脏灌流,断头冰上取脑,一半脑组织取出后放入4%的多聚甲醛中,用于石蜡包埋、切片,用免疫组化方法来检测p-AMPK、p-mTOR、p-ULK1、P62、LC3Ⅱ/Ⅰ、Aβ蛋白的表达;另一半脑组织将海马与皮层分离单独包装暂时放入液氮中冷却,后集中放入-80℃冰箱里保存,用Western blot方法检测p-AMPK、p-mTOR、p-ULK1、P62、LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白的表达,用ELISA检测方法检测Aβ蛋白的表达。结果:1.定位航行实验:AD组小鼠的逃避潜伏期与正常对照组小鼠相比,显着增加（P<0.05）;H102组小鼠的逃避潜伏期与AD组小鼠相比显着减少（P<0.05）;与正常对照组相比,H102组小鼠的逃避潜伏期无显着性差异（P>0.05）。2.空间探索实验:与正常对照组小鼠相比,AD组小鼠在第一象限停留的时间显着缩短（P<0.05）,跨越隐匿平台的次数显着减少（P<0.05）,初始角显着增大（P<0.05）;H102组小鼠在第一象限停留的时间及跨越隐匿平台的次数与AD组小鼠相比显着增加（P<0.05）,初始角与AD组小鼠相比显着减小（P<0.05）;与正常对照组相比,H102组小鼠在第一象限停留的时间、跨越隐匿平台的次数、初始角均无显着性差异（P>0.05）。3.新物体识别实验:AD组小鼠新物体识别指数（RI）与正常对照组小鼠相比明显降低（P<0.05）;H102组小鼠RI与AD组小鼠相比较显着提高（P<0.05）;与正常对照组小鼠相比较,H102组小鼠RI无显着性差异（P>0.05）。4.免疫组织化学检测:与正常对照组相比,AD组小鼠脑组织中p-AMPK、p-ULK1、LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白的表达显着降低（P<0.05）,p-mTOR、P62蛋白表达显着升高（P<0.05）;与AD组小鼠相比,H102组小鼠脑组织中p-AMPK、p-ULK1、LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白表达显着升高（P<0.05）,p-mTOR、P62蛋白表达显着降低（P<0.05）;与正常对照组小鼠相比,H102组小鼠脑组织中p-mTOR蛋白显着降低（P<0.05）,LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白表达显着升高（P<0.05）,p-AMPK、p-ULK1、P62蛋白的表达量均无统计学意义（P>0.05）。5.Western blot检测:与正常对照组相比,AD组小鼠脑组织中p-AMPK、p-ULK1、LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白的表达均显着降低（P<0.05）,p-mTOR、P62蛋白表达显着升高（P<0.05）;与AD组小鼠相比,H102组小鼠脑组织中p-AMPK、p-ULK1、LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白的表达均显着升高（P<0.05）,p-mTOR、P62蛋白表达显着降低（P<0.05）;与正常对照组小鼠相比,H102组小鼠脑组织中LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白表达显着升高（P<0.05）,H102组小鼠海马中p-mTOR蛋白表达与正常对照组小鼠相比显着降低（P<0.05）,皮层中p-mTOR蛋白表达与正常对照组小鼠相比无显着性差异（P>0.05）,H102组小鼠脑组织中p-AMPK、p-ULK1、P62蛋白的表达与正常组相比均无显着性差异（P>0.05）。6.Aβ蛋白检测结果:免疫组化和ELISA检测结果均表明,AD组小鼠脑组织中Aβ蛋白的表达量与正常对照组小鼠相比,显着升高（P<0.05）;与AD组小鼠相比,H102组小鼠脑组织中Aβ蛋白的表达量显着降低（P<0.05）;与正常对照组小鼠相比,H102组小鼠脑组织中Aβ蛋白的表达量无显着性差异（P>0.05）。结论:β片层阻断肽H102可能通过AMPK-mTOR自噬通路促进脑内Aβ的清除,提高小鼠的学习记忆能力。

买吾拉尼江·依孜布拉（Mawlanjan.Hizbilla）^[4]（2018）在《CC颗粒对APP/PS1转基因阿尔茨海默病模型小鼠认知功能的影响及其作用机制研究》文中指出中医药作为中华民族的传统医学,为各民族的繁衍与健康贡献了自己独有的疗效,为阿尔茨海默病的防治提供了希望。阿尔茨海默病（Azlheimer’s diesas,AD）的典型特征性神经病理改变是脑组织细胞外神经炎性斑块（Senileplaque,SP）和细胞内神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle,NFT）。淀粉样蛋白（β-Amyloid,Aβ）是SP的主要成份,由淀粉样肽前体蛋白（β-Amyloid precursor protein,APP）,前后经β-分泌酶和γ-分泌酶水解的代谢产物,然而绝大部分的APP在α-分泌酶作用下通过非淀粉源途径代谢释放可溶性的APP而阻止Aβ的生成。抑制APP的生成和减少Aβ沉积是防治AD的关键。目的:该研究将使用APP/PS1转基因AD小鼠作为动物模型。基于行为学结果的基础上,进一步观察了长期给予CC颗粒后APP/PS1转基因AD小鼠脑内神经元的结构和形态变化。同时,检测CC颗粒直接影响APP/PS1转基因AD小鼠脑中Aβ相关分泌酶水平的APP分解代谢,从而明晰CC颗粒影响Aβ代谢途径的部分部位和环节以及CC颗粒对神经可塑性的影响,阐明CC颗粒抑制Aβ蛋白表达的作用机制,同时通过代谢组学技术检测APP/PS1转基因AD小鼠血清中的差异性生物标志物,寻找CC颗粒防治AD作用有关的代谢途径,为揭示CC颗粒治疗老年性痴呆的疗效提供更多的科学依椐。方法:（1）将3月龄的100只APP/PS1双转基因AD模型小鼠随机分为每组20只的5个实验小组,分别为:模型组、多奈哌齐组（0.92mg/kg）、CC颗粒高剂量组（8.0g/kg）、CC颗粒中剂量组（4.0g/kg）和CC颗粒低剂量组（2.0g/kg）;将20只雄性同年龄的C57BL/6J小鼠作为正常对照组。正常对照组和APP/PS1转基因AD模型组小鼠给予等体积的生理盐水。各实验组小鼠给药6个月之后,通过Morris水迷宫（MWM）实验方法及小鼠跳台法观察各组小鼠学习记忆能力的变化。（2）末次给药1小时后断头处死动物,在低温环境下取出脑组织并固定,制作常规病理切片后分别采取苏木精-伊红染色法,刚果红染色法和Bielschowsky氏改良染色法对样品进行染色处理后观察CC颗粒对各组海马区的病理形态学改变,电镜下观察CC颗粒对海马CA1区病理改变的影响;用透射电镜观察小鼠海马区神经元超微结构的变化。（3）末次给药1小时后断头处死动物,在低温环境下取出脑组织并通过免疫组化实验和Western blot技术检测脑组织APP、PS1,BECA、Aβ、GAP43、Doublecortin以及tau蛋白的表达水平。（4）对APP/PS1双转基因AD模型小鼠血清进行核磁共振氢谱检测和分析,找出CC颗粒给药6个月后的APP/PS1双转基因AD模型小鼠血清中的差异性代谢产物以及代谢网络,从而探讨CC颗粒防治AD作用的相关代谢途径。结果:（1）MWM实验结果显示,与正常组相比,APP/PS1转基因AD模型组小鼠进入逃逸平台次数和进入有效区域的次数显着减少,有效区域运动时间和有效区域游泳距离显着减少,差异有统计学意义（P<0.01）;与APP/PS1转基因AD模型组小鼠比较,多奈哌齐给药组,CC颗粒高剂量给药组和CC颗粒中剂量给药组小鼠进入逃逸平台次数和进入有效区域的次数显着增多加,有效区域运动时间和有效区域游泳距离显着增加,差异有统计学意义（P<0.01）;虽然CC颗粒低剂量给药组小鼠有效区域运动时间和有效区域游泳距离显着增加,差异有统计学意义（P<0.05）,但进入逃逸平台次数和进入有效区域的次数与APP/PS1转基因AD模型组比较没有显着性差异。（2）跳台实验结果显示,与正常对照组相比,APP/PS1转基因AD模型组小鼠的反应期和潜伏期显着缩短,错误次数显着增加,差异具有统计学意义（P<0.01）;与APP/PS1转基因AD模型组相比,多奈哌齐给药组,CC颗粒高剂量给药组和CC颗粒中剂量给药组小鼠的反应期跟潜伏期延长,错误次数增多,差异具有统计学意义（P<0.01）,CC颗粒低剂量给药组小鼠的反应期,潜伏期显着延长,错误次数显着增加,差异有统计学意义（P<0.05）。（3）CC颗粒各剂量组动物海马组织HE染色结果显示:海马细胞层完整,细胞整齐排列,细胞层的结构和形态均正常,细胞均匀地分布;有呈微红色的神经突触,明显的核仁,丰富的细胞质及少数的有少量坏死的神经元;核膜是清晰的,少量的神经胶质细胞可见,并且没有观察到神经胶质细胞的变化。刚果红染色:可见数量较少的橘红色沉积物散在分布,可清楚观察到丰富的尼氏小体。CC颗粒低剂量给药组刚果红染色样品仍见较多由橘红色沉积物包围的增生胶质细胞,说明存在老年斑块,而且数量也比较多。CC颗粒低剂量给药组Bielschowsky氏改良染色可见部分神经原纤维增粗,紊乱地排列,缠结成团块状,细胞突触内可观察到染色比较深的拖尾形状,在胞浆内存在螺旋扭曲的细丝状的神经原纤维缠结。（4）免疫组化实验结果显示,APP/PS1双转基因AD小鼠海马CA1区中的APP阳性细胞数量增多,胞浆染色深,APP、BACE和PS-1蛋白阳性细胞平均数目和平均密度明显高于正常对照组和CC颗粒高剂量给药组和CC颗粒中剂量给药组（P<0.05）。多奈哌齐阳性对照组和CC颗粒低剂量给药组APP、PS-1和BACE阳性细胞平均数目和平均密度与模型组的无明显差异（P>0.05）;与正常对照组比较APP/PS1双转基因AD模型组小鼠海马CA1区表达的Aβ40-42阳性细胞平均数目和平均密度都明显增加（P<0.05）;与APP/PS1双转基因AD模型组比较,CC颗粒高剂量给药组和CC颗粒中剂量给药组海马CA1区表达的Aβ40-42阳性细胞平均数目和细胞平均密度明显减少（P<0.01）,CC颗粒低剂量给药组和多奈哌齐阳性对照组海马CA1区表达的Aβ40-42阳性细胞平均数目和平均密度也明显减少（P<0.05）;与正常对照组比较APP/PS1双转基因AD模型组小海马CA1区表达的tau蛋白阳性细胞平均数目和平均密度比与正常组相似,CC颗粒高、CC中、CC剂量给药组和多奈哌齐阳性对照组tau蛋白阳性细胞平均数目和平均密度与APP/PS1双转基因AD模型组比较也明显减少（P<0.05～0.01）。APP/PS1双转基因AD模型组小鼠海马CA1区Doublecortin表达的平均密度低于正常对照组（P<0.01）、多奈哌齐阳性对照组（P<0.05）、以及CC颗粒高、中剂量给药组（P<0.01）;APP/PS1双转基因AD模型组小鼠海马CA1区Doublecortin表达的平均密度与CC颗粒低剂量给药组无差异。APP/PS1双转基因AD模型组小鼠海马CA1区GAP43蛋白阳性细胞的平均数目和平均密度低于正常对照组（P<0.01）、CC颗粒中剂量组、CC颗粒低剂量组（P<0.05）以及CC颗粒高剂量组（P<0.01）;APP/PS1双转基因AD模型组小鼠海马CA1区GAP43蛋白阳性细胞的平均数目和平均密度与多奈哌齐阳性对照组没有明显差异（P>0.05）。（5）Western blot结果显示,与正常组比较,APP/PS1双转基因AD模型组APP、PS1,BECA、Aβ以及tau蛋白表达增加;跟APP/PS1双转基因AD模型组相比较,CC颗粒高剂量给药组、CC颗粒中剂量给药组（4.0g/kg）、CC颗粒低剂量给药组和多奈哌齐阳性对照组APP、PS1,BECA、Aβ以及tau蛋白表达减少。GAP43和Doublecortin蛋白的Western blot结果显示,APP/PS1双转基因AD模型组条带比正常对照组颜色变浅,表明蛋白表达降低;CC颗粒给药组与APP/PS1双转基因AD模型组比较,条带的颜色逐步变深,表示蛋白表达水平升高,高剂量组表达水平最高。（6）NMR代谢组学检测结果显示,与正常对照组比较,APP/PS1转基因AD模型组小鼠血清中不饱和脂类含量增加,甘氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、1-甲基组氨酸、蛋氨酸、丙二酸、乳酸、α-葡萄糖和β-葡萄糖的含量降低,差异有统计学意义（P<0.05）。CC颗粒低剂量给药组小鼠血清中乳酸、丙氨酸和甲酸浓度升高,异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、β-葡萄糖、乙酸、蛋氨酸和肌酸浓度降低;CC颗粒中剂量给药组小鼠血清中,异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、β-葡萄糖、乙酸盐和肉碱的浓度水平下降;CC颗粒高剂量给药组小鼠血清中,乳酸、丙氨酸、鲨肌醇和β-葡萄糖浓度升高,1-甲基组氨酸浓度降低;在多奈哌齐阳性对照组小鼠血清中,乳酸、酪氨酸和β-葡萄糖浓度升高,异亮氨酸、丙氨酸、羟基丁酸、1-甲基组氨酸和肉毒碱浓度降低,差异有统计学意义（P<0.05）。与APP/PS1转基因AD模型组比较,CC颗粒低剂量给药组小鼠血清中,乳酸、甘氨酸、酪氨酸和丙酮酸的浓度水平增加;CC颗粒中剂量给药组小鼠血清中,乳酸和丙酮酸浓度升高,丙氨酸浓度降低;CC颗粒高剂量给药组小鼠血清中乳酸浓度升高,不饱和脂质浓度降低;在多奈哌齐阳性对照组小鼠血清中,乳酸,甘氨酸和丙酮酸浓度水平升高,1-甲基组氨酸含量降低。结论:（1）APP/SP1转基因AD模型小鼠的认知功能存在障碍,表现在学习能力降低,空间定位能力差,记忆能力下降。CC颗粒能够改变APP/SP1转基因AD小鼠的认知功能,改善APP/SP1转基因AD小鼠的学习记忆能力,提高空间搜索能力。（2）APP/SP1转基因AD模型小鼠海马CA1区的神经细胞减少,部分细胞轮廓不清,细胞结构严重破坏,细胞胞核形态不规则,线粒体和突触结构不规则。CC颗粒能够改善APP/SP1转基因AD小鼠海马CA1区神经元线粒体、突触的结构,这是CC提高APP/SP1转基因AD小鼠学习记忆能力的作用基础。（3）APP/SP1转基因AD模型小鼠海马CA1区APP、PS-1、Aβ、BACE和tau蛋白的表达量明显增高,说明APP/SP1转基因AD模型小鼠海马Aβ的形成和聚集严重,神经原纤维缠结程度也比较高最终导致APP/SP1转基因AD模型小鼠学习记忆能力和认知功能的下降。CC颗粒给药6个月后APP/SP1转基因AD模型小鼠海马区的APP、PS-1、Aβ、BACE和tau蛋白的表达量明显降低,提示CC能够多环节的抑制Aβ海马区的形成和聚集,减少tau蛋白过度磷酸化引起的神经原纤维缠结,防止老年斑块的产生从而发挥提高APP/SP1转基因AD小鼠学习记忆能力和改善认知功能的作用。（4）CC颗粒给药6个月能够显着增高GAP43和Doublecortin蛋白的表达量,改善神经可塑性,减轻轴突的损伤,促进神经元和轴突的再生,促进脑功能的恢复,加快APP/SP1转基因AD小鼠认知功能的改善。（5）APP/SP1转基因AD模型小鼠体内糖代谢和氨基酸代谢发生紊乱的,甘氨酸,酪氨酸,苯丙氨酸,乳酸,α-葡萄糖和β-葡萄糖可以作为APP/SP1转基因AD模型小鼠血清中的差异性标志物。CC颗粒给药6个月后,APP/PS1转基因AD小鼠血清中含量降低的酪氨酸的含量显着升高,提示CC颗粒通过增加酪氨酸的含量加快DA的合成,通过DA的作用抑制Aβ的形成和聚集,降低Aβ的毒性,保护神经经细胞从而改善APP/PS1转基因AD小鼠的认知功能,提高学习记忆能力。这可能是CC颗粒防治阿茨海默病中的另一种作用机制。（6）CC颗粒能够显着改善APP/SP1转基因AD模型小鼠的认知功能,高剂量给药的药效最佳,药效和药物剂量之间存在剂量依赖性。

张明发,沈雅琴^[5]（2017）在《红景天苷的神经保护作用及作用机制研究进展》文中研究说明动物实验结果显示红景天苷对多种原因引起的神经细胞和脑组织损伤均有保护作用,有望用于周围神经损伤以及脑缺血性和神经变性疾病（如脑梗死、老年痴呆、帕金森病、癫痫、抑郁、抽动秽语综合征、肌萎缩性侧索硬化症和糖尿病脑病等）的防治。其神经保护作用机制主要包括3个方面:（1）通过抗氧化作用,抑制NOX2/ROS/MAPKs和REDD1/m TOR/p70S6K信号通路,激活AMPK/SIRT1、Rho A-MAPK和PI3K/Akt信号通路,对抗各种损伤因子引起的氧化应激,抑制炎性细胞因子表达,防止细胞内Ca2+超载和半胱天冬酶-3活化,保护神经细胞和干细胞免遭凋亡性损伤;（2）抑制淀粉样前体蛋白β位裂解酶-1的表达和β-分泌酶活性,阻滞内源性伤害因子β-淀粉样肽生成;（3）通过阻滞Notch信号通路,促进BMP信号通路,上调多种神经营养因子表达,诱导间充质干细胞和神经干细胞定向分化成神经元,提高许旺细胞增殖和功能,从而加速神经修复、再生和功能恢复。

徐小惠^[6]（2017）在《杨桃根中苯醌类提取物DMDD对APP/PS1小鼠抗痴呆作用及机制的研究》文中研究指明目的:研究杨桃根中2-十二烷基-6-甲氧基-2,5-二烯-1,4-环己二酮（DMDD）对APP/PS1转基因痴呆模型小鼠的学习记忆能力、炎症因子、自由基、神经递质、凋亡因子的影响,探讨DMDD抗痴呆作用及机制。方法:本研究采用APP/PS1转基因痴呆小鼠（APP/PS1T）作为实验对象,将该痴呆模型小鼠随机分为模型组、石杉碱甲组(0.03 mg·kg-1·d-1)、2-十二烷基-6-甲氧基-2,5-二烯-1,4-环己二酮(2-dodecyl-6-methoxycyclohexa-2,5-diene-1,4-dione,DMDD)高剂量组(50 mg·kg-1·d-1)、DMDD中剂量组(25 mg·kg-1·d-1)、DMDD低剂量组(12.5mg·kg-1·d-1),每组10只。另设10只APP/PS1正常小鼠（APP/PS1W）作为正常对照组,给予与其他组等体积的生理盐水。连续灌胃给药治疗21 d。通过Morris水迷宫试验来观察各组小鼠学习记忆等行为学能力的变化;病理染色观察各组小鼠海马组织的形态学变化;检测小鼠脑组织中胆碱能神经递质、炎症因子、自由基、单胺类神经递质的活性及含量。还采用免疫组织化学染色法来检测DMDD对各组小鼠海马组织中细胞凋亡因子、β淀粉样前体蛋白（β-APP）、β淀粉样蛋白（Aβ）及Tau蛋白磷酸化的表达水平。蛋白免疫印迹法（Western blot）用于检测小鼠脑组织中Bax、Bcl-2的表达。结果:（1）DMDD能减少痴呆模型小白鼠隐蔽平台测试实验、反向测试实验和可视平台测试实验中的逃避时间,以及增加探索测试实验中痴呆小鼠穿越原平台次数;（2）HE结果显示DMDD各给药组的海马锥体细胞均存在缺血性改变及变性脱失,但其变性脱失细胞数量均比模型组少;DMDD治疗组小鼠神经元形态较大、基本正常,核膜存在轻度凹陷,核仁明显,边聚,核固质内线粒体、粗面内质网、游离核糖体数量较多,但少量存在粗面内质网囊腔膨胀,溶酶体及脂褐素颗粒较模型组多。神经毡内突起较多,突触结构较多,但局部神经毡内仍存在空化结构,神经丝及线粒体消失;（3）DMDD能增加痴呆小鼠脑组织中ChAT的活性及ACh的含量,降低AChE的活性,减少炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8的含量,提高脑组织中DA、NE、5-HT的含量;（4）DMDD能提高小鼠脑组织中SOD、GSH-Px的活性,降低MDA、NO的含量及NOS的活性;（5）DMDD能降低痴呆小鼠海马组织中促凋亡因子p53、Bax、及增加抑凋亡因子Bcl-2的表达,降低APP、Aβ的含量及减少Tau（pSer202）磷酸化的阳性细胞数,抑制海马神经元的凋亡。结论:从结果中得知,DMDD具有减少痴呆小鼠脑组织中ACh的降解,调节单胺类神经递质的合成,抑制炎症因子的生成,降低Tau蛋白磷酸化以及抑制海马神经元凋亡的作用,由此推测DMDD可能是通过抑制APP、Aβ的生成,降低Aβ蛋白聚集及沉淀,从而使Tau蛋白异常磷酸化得到抑制,而减少Aβ及Tau蛋白异常磷酸化海马神经元的损伤,改善海马神经元的组织结构;随着炎症因子水平的下降,抗氧化能力的提高,痴呆小鼠脑组织中逐步恢复正常的胆碱能神经递质和单胺类神经递质的生成及代谢,阻碍凋亡的发生,从而达到抗痴呆作用。

黄江^[7]（2017）在《丁苯酞抑制TLR4/COX-2表达减轻Aβ1-42诱导HBMEC细胞凋亡》文中进行了进一步梳理目的血管内皮细胞功能异常与多种疾病有关,在神经退行病变阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）的发病机制中,血管内皮功能异常扮演着重要的角色。而血管内皮功能异常与脑内β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein,Aβ）的沉积有关。Aβ可能通过其毒性作用,导致了大脑内及全身血管内皮细胞的细胞凋亡。在海马组织,Aβ既可以产生组织损伤,也可以产生血管细胞炎症反应,最终导致了血管内皮功能障碍。但Aβ通过何种途径造成了血管内皮功能障碍并不清楚。Toll样受体4（Toll-Like Receptor-4,TLR4）与炎症反应有关,Aβ导致血管内皮细胞炎症反应,因此Aβ导致血管内皮细胞炎症反应可能有TLR4的参与。Aβ可能通过炎症反应诱导血管内皮细胞凋亡,在此过程中TLR4/COX-2信号可能参与其中。丁苯酞（Butylphthalide,NBP）具有神经功能保护作用,能够改善AD患者的认知行为能力。但丁苯酞对Aβ诱导的血管内皮细胞凋亡有无保护作用,通过何种途径产生保护效应目前并不清楚。据此本研究通过体外培养人脑微血管内皮细胞株（Human Brain Microvascular Endothelial Cells,HBMEC）,探索丁苯酞是否对Aβ1-42诱导的HBMEC细胞凋亡有作用,并进一步探讨其保护效应是否与TLR4/COX-2信号通路关键因子抑制有关。方法:（1）对Aβ1-42处理内皮细胞后产生细胞损伤浓度的确定:Aβ1-42分为7个浓度,处理时间为0.5、2、6、12、24、48 h,采用CCK-8法检测细胞活力。（2）丁苯酞对Aβ1-42刺激后HBMEC细胞活力影响:将细胞分为丁苯酞160μg/L,80μg/L,40μg/L,Aβ1-42组,阴性对照组和TAK242组。选择Aβ1-42刺激剂量为50μmol/L,CCK-8法检测丁苯酞对Aβ1-42刺激后HBMEC细胞增殖情况。（3）丁苯酞对Aβ1-42刺激HBMEC后细胞凋亡影响:将细胞分为丁苯酞160μg/L,80μg/L,40μg/L,Aβ1-42组,阴性对照组和TAK242组。Aβ1-42刺激剂量为50μmol/L,对细胞凋亡定性采用荧光染色检测,观察细胞颜色,细胞核改变,细胞形态学改变等判断细胞是否凋亡。具体方法是采用Hoechst33342/PI双染。对凋亡细胞定量则采用流式细胞仪检测。（4）丁苯酞对TLR4与COX-2蛋白表达的影响:将细胞分为丁苯酞160μg/L,80μg/L,40μg/L组,Aβ1-42组,阴性对照组和TAK242组。Aβ1-42刺激剂量为50μmol/L,采用western-blot法检测TLR4与COX-2蛋白表达。（5）丁苯酞对Aβ1-42刺激后HBMEC细胞炎症因子IL-1影响:将细胞分为丁苯酞160μg/L,80μg/L,40μg/L组,Aβ1-42组,阴性对照组和TAK242组。Aβ1-42刺激剂量为5×101μmol/L,采用ELISA法检测上清液中IL-1的含量。（6）丁苯酞对Aβ1-42刺激后HBMEC细胞炎症因子IL-6的影响:将细胞分为丁苯酞160μg/L,80μg/L,40μg/L组,Aβ1-42组,阴性对照组和TAK242组。Aβ1-42刺激剂量为5×101μmol/L,采用ELISA法检测细胞上清液中IL-6含量。（7）丁苯酞对Aβ1-42刺激后HBMEC细胞炎症因子TNF-α的影响:将细胞分为丁苯酞160μg/L,80μg/L,40μg/L组,Aβ1-42组,阴性对照组和TAK242组。Aβ1-42刺激剂量为5×101μmol/L,采用ELISA法检测细胞上清液中TNF-α的含量。结果:（1）Aβ1-42刺激浓度最小的四个剂量组在6个时间段对HBMEC细胞活性影响均不明显,与阴性对照组比较无统计学差异（P>0.05）。5×102μmol/L浓度的Aβ1-42处理时间为0.5 h、2h对HBMEC细胞活性没有明显影响（与阴性对照组比较无统计学差异,P>0.05）,其余时间段均能抑制HBMEC细胞活性,有统计学差异（P<0.05）。其中处理6h,12h有统计学差异（P<0.05）,处理24h,48h具有显着统计学差异（P<0.01）;5×101μmol/L Aβ1-42在处理24h,48h后抑制HBMEC细胞活性有显着统计学差异（P<0.01）,其余时间段无统计学差异;5μmol/L Aβ1-42仅处理48h能够抑制HBMEC细胞活性,同阴性对照组比较有统计学意义（P<0.05）,其余时间段无统计学差异。（2）丁苯酞对Aβ1-42刺激后HBMEC细胞活力影响:与阴性对照组比较,丁苯酞能够提高Aβ1-42刺激后HBMEC细胞活力,其比较有统计学意义（P<0.05）。（3）丁苯酞对Aβ1-42刺激HBMEC后细胞凋亡影响:与Aβ1-42组比较,丁苯酞各个浓度组可以明显增加Aβ1-42干预后血管内皮细胞的存活率,有统计学意义（P<0.05）。Hoechst33342/PI双染结果显示,丁苯酞干预后HBMEC凋亡细胞和死亡细胞明显少于Aβ1-42组,但仍可见部分呈凋亡特征性改变。荧光染色结果主要根据细胞核染色而判断。如果细胞核呈蓝色,提示为正常细胞。如果细胞核呈亮蓝色,提示为凋亡细胞。流式细胞结果显示,与Aβ1-42组比较,丁苯酞干预后HBMEC凋亡率明显降低,有统计学意义（P<0.05）。（4）丁苯酞对TLR4与COX-2蛋白表达影响:western-blot结果显示丁苯酞减少TLR4与COX-2蛋白表达,与Aβ1-42组比较有统计学意义（P<0.05）。（5）丁苯酞对炎症因子IL-1影响:丁苯酞抑制β淀粉样蛋白处理后HBMEC细胞的IL-1表达,与Aβ1-42组比较有统计学意义（P<0.05）。（6）丁苯酞对炎症因子IL-6影响:丁苯酞抑制β淀粉样蛋白处理后HBMEC细胞的IL-6表达,与Aβ1-42组比较有统计学意义（P<0.05）。（7）丁苯酞对炎症因子TNF-α影响:丁苯酞抑制β淀粉样蛋白处理后HBMEC细胞的TNF-α表达,与Aβ1-42组比较有统计学意义（P<0.05）。结论:（1）丁苯酞对β淀粉样蛋白致HBMEC损伤有保护效应,能减轻β淀粉样蛋白致HBMEC细胞凋亡。（2）丁苯酞可能通过抑制TLR4与COX-2表达,减少了炎症因子IL-1,IL-6与TNF-α的释放,对β淀粉样蛋白致HBMEC损伤产生保护效应。

郑金洋^[8]（2017）在《胰高血糖素样肽1受体激动剂（艾塞那肽）治疗2型糖尿病并阿尔茨海默病的研究》文中进行了进一步梳理背景随着老年人口越来越多,我国已经步入老龄化社会。老年慢性疾病的管理成为国家医疗卫生工作的重点。老年性疾病越来越多,其中2型糖尿病（T2DM）和阿尔茨海默病（AD）的发病率不断上升,而这两类疾病均属老年人群的常见疾病,无疑影响了老年人群的身心健康,给予本来就需照料的老年人带来更加沉重的家庭和经济负担。最近临床和动物试验研究均已提示阿尔茨海默病病人的大脑组织中有胰岛素抵抗的征象,因此又将此病称之为“3型糖尿病”。两种疾病均属老年慢性疾病范畴,具有类似的病理特征和发病机制。针对阿尔茨海默病的治疗药物相对较少,而且药物的治疗效果欠佳。GLP-1类似物已经被动物研究证明可以提高痴呆转基因动物的记忆和认知功能,但实际工作中相关报告十分少,其治疗疗效与机制还不完全明了。相关研究发现,胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）不光存在于胰腺组织细胞中,而且在中枢神经系统、肾脏、胃、肺等组织器官中也广泛存在,现已表明GLP-1及其类似物均能经过血脑屏障,与大脑中枢组织中相应受体结合促进神经细胞的成长、增生、修复及抑制其死亡、减少炎症反应及抗自由基。此外胰高血糖素样肽1在血管内皮功能的改善、抑制组织炎症反应、减少氧化应激和改善微循环功能等方面均具有良好作用。现已有研究证实2型糖尿病病理生理同阿尔茨海默病病理生理改变以及预防方面均具有密切相近性,鉴于GLP-1类似物治疗糖尿病的同时能起到中枢系统功能的有益作用,选用胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂（如艾塞那肽）干预阿尔茨海默病已逐渐国内外相关学者所关注。GLP-1在改善AD认知障碍方面已有较多的理论基础,但尚缺乏足够的临床研究证据,其疗效与机制尚不明确。本文拟采用通过GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病并阿尔茨海默病观察认知功能（MMSE）、生活自理能力（ADL）及血糖、血脂等指标变化,为艾塞那肽注射液治疗阿尔茨海默病提供临床证据。研究目的研究2型糖尿病并阿尔茨海默病病人皮下注射艾塞那肽注射液治疗后,患者简易智能精神状态检查量表（MMSE）、日常生活活动能力自理量表（ADL）及血糖、血脂等方面的变化情况,从而为艾塞那肽注射液治疗阿尔茨海默病提供可靠临床支持依据。研究方法收集近两年来我院老年人非胰岛素依赖性糖尿病并阿尔茨海默病病例。所有病例均进行系统的病史采集和专科体检。入组病例均符合2011年美国国立老化研究所（NIA）和阿尔茨海默病协会（AA）发布的阿尔茨海默病诊断准则（NIA-AA标准）及2015年美国糖尿病协会（ADA）发布的《糖尿病医学诊疗标准》。阿尔茨海默病的临床诊断准则:（1）发病年龄40-90岁,多在65岁以后。（2）存在认知方面功能缺陷,（1）记忆力缺损,（2）至少有下列认知领域功能障碍表现之一:a.失语,b.失用,c.失认,d.执行管理障碍。（3）阿尔茨海默病病程在6个月以上,特点为隐匿起病,逐渐加重,无缓解趋势。（4）MMSE量表:文盲≤17分,小学≤20分,中学及其以上≤24分。（5）ADL量表:>20分应有不同程度的下降。（6）认知功能障碍并非由于其他精神障碍所致,如:抑郁、昏迷、谵妄等。（7）颅脑CT或MRI显示脑萎缩。AD的排除标准:排除以下疾病所致痴呆:（1）导致认知领域功能进行性减退的神经中枢系统疾病:如心脑血管系统疾病、帕金森病、急慢性硬膜下的血肿、脑瘤等。（2）已知能导致痴呆的系统性疾病:如甲减症、维生素或叶酸缺乏、低钙血症、神经梅毒、感染等。（3）药物所致的认知障碍。2型糖尿病的标准:空腹血糖FPG≥7.0mmol/L,或OGTT中早餐后2h血糖≥11.1mmol/L或随机血糖≥11.1mmol/L。糖尿病的排除标准:（1）I型糖尿病。（2）其他类型继发的糖尿病（肾上腺瘤、垂体瘤、甲状腺等疾病继发的血糖升高）。对入选病例分为对照组和艾塞那肽注射液治疗组。对照组为2型糖尿病并阿尔茨海默病的常规治疗组,实验组为2型糖尿病并阿尔茨海默病患者在常规治疗的方案上加用艾塞那肽注射液治疗。入组前所有病例均完善MMSE、ADL量表评价及血脂、血糖等指标化验。各组病人进行相关治疗1年后重复进行MMSE、ADL量表评价及血脂、血糖等指标化验。结果1.对照组治疗前与治疗后比较MMSE分值变化率为7.4%,实验组治疗前与治疗后比较MMSE分值变化率为15.6%,实验组MMSE分值变化率明显高于对照组,到达有效水平。两组患者入组12个月后MMSE量表评分比较有明显差异（P<0.05）,艾塞那肽注射液组好于常规治疗组（对照组）。2.对照组治疗12个月后ADL量表评分下降,与治疗前比较未见明显改善。实验组治疗12个月后ADL量表评分明显下降,与治疗前比较有明显改善。治疗后实验组较对照组ADL量表评分下降,差别有统计学意义（P<0.05）。3.艾塞那肽组与常规治疗组比较,治疗后血糖水平及糖基化血红蛋白数值均较治疗前显着降低;两组治疗后比较,实验组血糖水平、糖基化血红蛋白数值也明显低于对照组,差别有统计学意义（P<0.05）。4.两组病人在治疗期间均常规服用他汀类药物治疗,艾塞那肽组治疗后TC、TG、低密度脂蛋白均较治疗前显着下降,hdL-C升高;实验组治疗后较对照组治疗后总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白均显着下降,hdL-C升高,差别有统计学意义（P<0.05）。5.两组病人不良反应的发生几率基本相同,统计学上差别无显着意义。研究结论1.艾塞那肽注射液潜在的脑神经保护作用,能明显改善或延缓2型糖尿病并阿尔茨海默病的记忆及认知方面的障碍,为临床应用于AD提供依据支持。2.GLP-1受体激动剂（艾塞那肽）在心脑血管危险因素血糖、血脂的调控方面起到积极作用,延缓了心脑血管疾病的发生与发展。3.GLP-1受体激动剂（艾塞那肽）治疗组无严重低血糖反应等不良反应,说明此药具有良好的安全性。

袁春梅^[9]（2016）在《β淀粉样肽40与2型糖尿病下肢大血管病变的相关性研究》文中研究表明目的:初步探讨血清β淀粉样肽40（β-amyloid peptide 40,Aβ40）和2型糖尿病下肢大血管病变有无联系。方法:临床筛选研究对象共155例,其中单纯糖尿病组55例,2型糖尿病合并下肢大血管病变组50例,正常对照组50例,检测血清β淀粉样肽40、血脂、血糖、糖化血红蛋白等生化指标进行对比分析。结果:糖尿病病人β淀粉样肽40高于对照组（P<0.05）,糖尿病有并发症组病人β淀粉样肽40高于无并发症组（P<0.05）。结论:β淀粉样肽40水平可能与2型糖尿病下肢大血管病变有联系。

陶春,林琳,翟景波,张勇,崔桂玉^[10]（2016）在《正常人血清β-淀粉样肽及血小板β淀粉样前蛋白水平与年龄的相关性探讨》文中研究说明目的:探讨正常人血清β-淀粉样肽及血小板β淀粉样前蛋白水平与年龄的相关性.方法:应用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）测定正常中青年人血清APP和Aβ40、Aβ42含量.结果:血清Aβ40和Aβ42水平在39岁以下组最低,4049岁年龄组最高,而到了50岁以上,反而比4049岁组降低;APP在4049岁年龄组最低,比39岁以下组低,50岁以上组最高.结论:在4049岁年龄组,血清APP分解为Aβ40和Aβ42增加.

二、β-淀粉样肽研究进展（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、β-淀粉样肽研究进展（论文提纲范文）

（1）血浆β-淀粉样肽40和42与糖调节受损和2型糖尿病的关联性及其机制研究（论文提纲范文）

（3）β片层阻断肽H102对AMPK-mTOR自噬相关通路的影响（论文提纲范文）

（4）CC颗粒对APP/PS1转基因阿尔茨海默病模型小鼠认知功能的影响及其作用机制研究（论文提纲范文）

（5）红景天苷的神经保护作用及作用机制研究进展（论文提纲范文）

（6）杨桃根中苯醌类提取物DMDD对APP/PS1小鼠抗痴呆作用及机制的研究（论文提纲范文）

（7）丁苯酞抑制TLR4/COX-2表达减轻Aβ1-42诱导HBMEC细胞凋亡（论文提纲范文）

（8）胰高血糖素样肽1受体激动剂（艾塞那肽）治疗2型糖尿病并阿尔茨海默病的研究（论文提纲范文）

（9）β淀粉样肽40与2型糖尿病下肢大血管病变的相关性研究（论文提纲范文）

四、β-淀粉样肽研究进展（论文参考文献）

• [1]血浆β-淀粉样肽40和42与糖调节受损和2型糖尿病的关联性及其机制研究[D]. 彭小波. 华中科技大学, 2020(01)
• [2]光生物调节保护老年患者术后认知功能的研究进展[J]. 王煜,吴刚,吕海侠,王菲迪. 国际麻醉学与复苏杂志, 2019(12)
• [3]β片层阻断肽H102对AMPK-mTOR自噬相关通路的影响[D]. 单尚然. 天津医科大学, 2019(02)
• [4]CC颗粒对APP/PS1转基因阿尔茨海默病模型小鼠认知功能的影响及其作用机制研究[D]. 买吾拉尼江·依孜布拉（Mawlanjan.Hizbilla）. 新疆医科大学, 2018(08)
• [5]红景天苷的神经保护作用及作用机制研究进展[J]. 张明发,沈雅琴. 药物评价研究, 2017(07)
• [6]杨桃根中苯醌类提取物DMDD对APP/PS1小鼠抗痴呆作用及机制的研究[D]. 徐小惠. 广西医科大学, 2017(08)
• [7]丁苯酞抑制TLR4/COX-2表达减轻Aβ1-42诱导HBMEC细胞凋亡[D]. 黄江. 西南医科大学, 2017(01)
• [8]胰高血糖素样肽1受体激动剂（艾塞那肽）治疗2型糖尿病并阿尔茨海默病的研究[D]. 郑金洋. 泰山医学院, 2017(06)
• [9]β淀粉样肽40与2型糖尿病下肢大血管病变的相关性研究[J]. 袁春梅. 农垦医学, 2016(04)
• [10]正常人血清β-淀粉样肽及血小板β淀粉样前蛋白水平与年龄的相关性探讨[J]. 陶春,林琳,翟景波,张勇,崔桂玉. 内蒙古民族大学学报(自然科学版), 2016(01)

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